“命将率师，悉平海内。臣民推戴为天下主，国号大明，建元洪武。式我前王之道，用康黎庶。惟尔吐蕃，邦居西土，今中国一统，恐尚未闻，故兹诏示”

洪武三年（1370年），明军攻陷元朝的吐蕃等处宣慰使司都元帅府（脱思麻宣慰司）的治所河州，消息传到拉萨，西藏震动。慑于明军的强大实力，元朝册封的吐蕃宣慰使何锁南普归顺明朝。次年，西藏世袭封主镇西武靖王卜纳剌（元世祖忽必烈第七子西平王奥鲁赤的五世孙），亲自带人到南京朝见朱元璋，献出西藏的土地、版籍、赋税、人口以及军事布防图，表示对大明的归顺。至此，西藏纳入大明帝国的势力范围。

为便于对藏地的管理，朱元璋正式在西藏设置乌思藏都指挥使司（简称乌斯藏都司），其行政级别类似于内地的行省。朱元璋大力册封西藏上层贵族，如指挥同知、佥事、宣慰使同知、副使、元帅、招讨、万户等职，以及国师等封号。同时，派驻数千精锐明军进驻青藏高原东侧重镇河州，升河州卫指挥使韦正为乌思藏都指挥使，节制当地的明军和归附大明的藏军，大明的军旗也由此飘扬在青藏高原上空。

明军进驻河州的消息迅速传遍了青藏高原，远近向慕大明的藏民踊跃归附。洪武八年（1375年），大明又增设俄力思军民万户府（今西藏阿里地区）、帕木竹巴万户府，乌思藏笼答千户所。至此，西藏包括锡金、不丹都纳入了大明帝国的版图。

为长久治理西藏，朱元璋吸取元朝将西藏的宗教和政治权力集于一人、一家、一派，导致尾大不掉的教训，在西藏推行政教分离，削弱宗教对世俗政治的影响。同时朱元璋还深谙“众建诸侯而少其力”的道理，在西藏大封诸王，大宝法王、大乘法王、大慈法王，之后永乐（明成祖朱棣统治时期）、宣德（明宣宗朱瞻基统治时期）又加封了阐化王、护教王、赞善王、辅教王、阐教王等5王，如此一来就使得西藏当地势力无法形成一个稳固的核心，减少了其反抗中央的可能性。

除了这些硬性措施，大明帝国还充分发挥其强势经济文化的“软实力”作用，朱元璋明确了西藏对大明的朝贡制度，通过朝贡贸易控制了西藏的经济命脉。通过朝贡贸易，大明在无形中强化了对西藏的统治。

《明会典》记载：“西番，古吐蕃地。元时为郡县，洪武初因其旧职。于是乌思藏有阐教王、阐化王、辅教王、赞善王统化番民，又有护教王、大乘法王、大宝法王凡七王，俱赐银印，令必岁或间岁朝贡。”《明史·西域传》亦记载：“初，入贡无定期，自永乐迄正统，或间岁一来，或一岁再至。”

1616年，大明帝国册封的建州女真指挥使努尔哈赤以“七大恨”反明，建立后金政权（后来满清的前身），从此大明进入了“死亡倒计时”，大明的军力和精力也被牵制在辽东战场这个“无底洞”。2年后，大明收缩正式撤销乌思藏都指挥使司，大明的势力彻底退出青藏高原。