乾隆四十六年（1781年），苏四十三带领回族、撒拉族民众举旗反清。这场暴动源自清朝政府对伊斯兰教的偏袒政策，尤其是“保护老教，压制新教”的做法引发了民众的强烈不满。参与反叛的主要是撒拉族，回族人也占有重要地位。两族民众与清军的激烈冲突，展现了撒拉族与回族人坚韧不屈的民族特性。

乾隆四十六年正月初八，循化（今青海省东部）定匠庄、别列庄与乙麻工（庄）等地爆发了剧烈的冲突，双方由于信仰差异激烈对抗，互有死伤。随后，正月十三（1781年2月4日），撒拉新教领袖苏四十三和韩二个率领一千多人携带武器围攻清水工东庄。攻陷后，他们抓捕并杀害了哈户长、韩三十八等人，接着又袭击了白庄、红庄、张哈庄、里长庄等老教势力聚集的村庄，强迫老教信徒缴械投降。老教信徒虽然抵抗，但在人数和装备上无法与新教民众抗衡，导致了大量的伤亡。

从二月战斗一直持续到三月，暴力冲突愈演愈烈。老教信徒由于人数较少，或被杀害、或投降、或逃离。部分人逃往河州府，向当地官府报案。当地的官员与土司出于自身利益的考虑，极力偏袒老教，而新教则为了争取合法地位，局势愈加紧张。新老教之间的冲突激化，新教提出“尽杀老教”的口号，双方的对抗从最初的言辞对峙，逐渐演变为相互杀戮。撒拉族和回族民众的生命财产在这场冲突中遭受重大损失，也成为这段血腥历史的一个消极面。

随着新老教争斗不断升级，循化厅的游击胡松阿带兵前来镇压。4月11日，河州协副将新柱带领清军抵达北白庄，苏四十三得知官府欲加害于他，于是假装成老教信徒，并带领几百人跪迎新柱。新柱见到苏四十三一行后，严厉斥责新教“滋事”，威胁道：“若新教不遵守律法，我定会为老教出头，将你们一网打尽！”这一言论激怒了新教教徒，苏四十三愤怒不已，且得知新柱要加害于自己，心生反抗之意。当天，他决定发动攻击，亲自带领一众人马在深夜围攻新柱的住处，将熟睡中的新柱残忍杀害。第二天清晨，他们再次攻入起台堡，知府杨士玑在愤怒的咒骂声中被新教徒刺杀。此举标志着新教暴动的正式爆发。武装的新教教徒转而将目标对准了清朝统治者。

4月11日，苏四十三与韩二个带领2000名新教教徒进攻河州，清军拼死抵抗。激烈的战斗中，韩二个不幸中炮身亡。到14日晚上，新教军队几乎击杀了守城的所有清军，成功攻入河州城，知州周植在衙署内自尽。总督勒尔谨得到消息后，急忙派遣阿桂与福崧率领500名官兵前来支援，途中他们遇到了溃逃的河州士兵，得知城已陷落，随即转向狄道州（今临洮）驻守。暴动军在15日抵达洮河西岸，准备渡过洪济桥和唐家川等地，直扑兰州。

4月18日，暴动军进至兰州城外，并迅速展开进攻，成功攻破外城。当日，他们分兵攻占了黄河浮桥，控制了金城关，防止甘州、凉州的清军增援。新教暴动军猛烈攻打兰州内城的西南两个关口，打死了清参将和泰及守备善德，守城的清军死伤惨重。布政使王延赞与兰州道图布萨率领300名精兵上城守卫，并将城内的回民全部拘捕并处决。清军发射滚木、石块，倾倒热油，箭如飞蝗，然而，撒拉族与回族的暴动军虽然死伤惨重，但依然没有被击败。

苏四十三的围攻兰州行动，是为了营救被清军囚禁的新教创始人马明心。布政使王延赞深知马明心在新教徒中的威信，为了平息暴乱，决定处死马明心，并召集援兵来解救兰州的困局。

这一系列暴动与冲突让清朝朝廷感到震惊，乾隆帝命令各省驻军出动，派遣大学士阿桂、尚书和珅前往西北指挥，甚至特赦已被定罪的李侍尧，派他协助剿灭暴动军。乾隆帝通过利用老教的力量来打击新教，指示勒尔谨与土司韩煜、韩光祖组织老教士兵与清军联合作战。

至4月下旬，清军增援不断，已经聚集了数万兵力。暴动军见清军势力强大，暂时撤退至兰州城西南的华林山、龙尾山、八蜡庙等险要地带。清军由于地形复杂，无法进行有效攻击，暴动军则采取零星的反击，给清军造成了不小的伤亡。

5月10日，乾隆帝宠臣和珅率军先到兰州。他与阿桂的关系紧张，和珅急于在阿桂到达之前解决暴动，以便争夺功劳。新教暴动军做好了充足准备，躲藏在壕沟和窑洞中，誓言死守。清军数次发动进攻，均遭遇惨败，固原提督图钦保战死，官兵损失惨重。战场上尸体遍布，血流成河。

5月14日，阿桂带着清军赶到兰州，迅速布置防线，设卡阻止暴动军逼近城墙。为了集中力量抵抗敌人，苏四十三等人放弃了龙尾山阵地，全力守住华林山。尽管华林山的地形并不险峻，但其东西两面悬崖峭壁，且所有小路都被切断，易守难攻。阿桂多次指挥进攻，均被暴动军顽强击退，损失惨重，士气低落。为了扭转局面，阿桂急忙调来熟悉山地作战的四川屯练番兵（藏、羌土兵）支援，并征调蒙古骑兵加强追击。

7月6日，阿桂发起强攻，迅速占领了暴动军的前哨阵地，并以此为依托，逐渐逼近暴动军的主阵地。随着战斗的深入，暴动军遭遇重创。清军装备精良，并配备了强力的荷兰红夷大炮，战斗打得异常惨烈，暴动军最终无法抵挡。由于缺乏外援、弹尽粮绝、粮草枯竭，暴动军在极度困顿的情况下继续坚持，但随着缺水和损失的加剧，终于无法支撑。

8月4日，阿桂命令大规模进攻，调来的番兵迅速突破了暴动军的防线。苏四十三见形势危急，带领部下反击，展开激烈的战斗。尽管暴动军伤亡惨重，但他们依然奋勇抵抗。清军数百官兵死于混战，暴动军虽然人数减少，但仍然视死如归。

经过长时间的激烈战斗，苏四十三的暴动军仍未投降，最终在8月23日，清军攻入华林寺并炸毁佛堂。暴动者藏身其中，在绝望中继续反击，然而，最后他们全部被清军包围并惨遭屠戮。苏四十三也在这场战斗中被击毙。至此，暴动宣告失败。