1654年（明永历九年）李定国集合数万精锐兵力进攻广东，连续攻破多个州府，歼灭清军数万人，大军直逼广东新会，如果李定国大军能够彻底占领广东，就能和郑成功抗清义军汇合，东南地区便能连成一片，抗清复明局势也一定会大为好转。

1654年六月，李定国大军正式开始围攻新会，此时城内的清军为尚可喜部下，人数不过8000人左右，但是新会城墙比较坚固，清军在战前所做的防御又比较充分，所以李定国大军在战斗一开始的时候便陷入了困境，明军先后用挖地道，火炮轰击，云梯等手段发动攻击，清军的抵抗十分顽强，李定国一时也毫无办法，但新会终究只是个小城，城内守军连一万人都不到，所以只能固守城池，以待清朝大军的救援，但是周围的清军（包括其他尚可喜部兵）都被李定国吓怕了，无人敢来救援，于是明清双方就只能在新会僵持下来，这一耗，就是六个月。

实际上，在李定国大军入广东之前，广东各地的抗清复明势力依旧不少：1648年，李成栋反清复明，广东第一次回归明朝，但是之后清廷势力再次侵入广东，广东又回到了李成栋反正之前的局势，明清势力犬牙交错，李成栋残部和人民自发组织起来的义军活动十分频繁，等到李定国大军入广东，这些人纷纷投靠李定国，所以到达新会城下之时，李定国大军已经膨胀到了十余万人，但是仍然无法打破新会城墙，城外明军尸体堆积如山，而城内则更是恐怖。

由于新会城内粮食不多，加上战争时间长达六个月，新会城内实际上很快就断粮了，而守城军队有8000人加上新会城内的平民，城内人数高达数十万人，为了保持部队的战斗力，清军居然屠杀居民为食物，在近六个月的围攻中，城内平民因为各种原因非正常死亡的原因多达七万人，而清廷守军却依然可以保持人有余"粮"，马有余粟，可以想见这些匪兵对城内无辜平民杀戮之惨，此战过后，曾有人见到清军守将便拜，清军守将诧异地说：你拜我做甚？那人说：我的父母妻子都埋葬在您的腹中了，不向您叩拜向谁叩拜呢？

早在肇庆战役之时，清廷守军就曾驱赶平民修复被明军大炮轰塌的城墙，结果李定国因为顾惜平民百姓的生命而拒绝继续开炮，实际上到了此时平民百姓依然是李定国的软肋。清军挟持幸存的平民上城拒守，明军果真又投鼠忌器。随着时间的推移，清廷救援大军逼近，战局迅速恶化，十二月初，尚可喜等人的救兵到达新会城郊外，随即向李定国大军发动猛烈进攻，李定国大军苦战数月加之瘟疫流行，乱成一团，清军又向明军象兵发射火箭（带火药喷筒的箭矢）大象遇火纷纷受惊，反过来践踏明军阵地。双方在城外混战了四天，李定国大军终于彻底溃败，十余万士兵向着广西溃退，加之沿途跟随李定国明军撤退的平民百姓，这支逃难大军总数达到了数十万人，清军随后追杀，明军撤退的道路上到处都是丢弃的兵器马匹以及尸体，新会之战真可谓是明朝三百年最残酷的一战了。

清军又将广东的大部分地区占领，部分广西地区也沦陷了，李定国损失了此次出征三分之二的兵力，此后他再也没有进入过广东。

看完这场战役，不得不感叹一下，人若是疯狂无耻到一定的程度，那也就无敌了，新会城内的清军就是这样，把吃人视作常事，把迫害自己治下良民视作常事，他们疯到了极点，所以他们守住了新会。而李定国却顾惜城内平民的生命，甚至因此放弃战机，明末有这样一位统帅，真不知该悲哀还是该赞叹呢？