1803年4月30日，美国以1500万美元的天价购得法国手中密西西比河沿岸、面积超过两百万平方公里的未开垦土地以及价值连城的新奥尔良港口。这笔交易，是自美国用大量珍珠换取曼哈顿以来，最划算的一次土地买卖——折算下来，每英亩土地只花费约三美分，而美国的国土面积也因此骤增了一倍。

早期踏足这片新并入国境的中西部土地的探险者们，对未知几乎一无所知。他们根本无法预料未来会面对怎样的环境与危险，也不清楚需要携带何种装备、掌握何种技能，才能在这片荒野上生存下去。凭借的，唯有一颗勇敢无畏的心，他们一步步踏入未知世界的荒原。

在美国东部，弗吉尼亚州的河流宽缓、航行便利，但向北内陆则河流稀少，而西部则是林立高峰、险峻如刀的落基山脉，当时人们称这些地方为美国大沙漠。除了自然环境的严酷，移民们所掌握的拓荒知识也寥寥无几。印第安各部落的习性差异极大，有的与白人友善，有的充满猜疑甚至敌意，这无疑为开拓者的冒险增添了重重困难。

在美国人的观念中，扩张国土是责无旁贷的义务。早期的西部探险者们早已把国境线延伸至太平洋，并以天定命运为口号，激励自己踏上征途。大多数西部早期开拓者，都是从当时仅有的东部十五个州出发，跨越密西西比河，跋涉在险恶的荒野中。由于道路稀少，很多人就在这片无情的荒野中葬身。

路易斯安那的吸引力，不仅仅在于土地，更在于传说中的西北通道（Northwest Passage）。这条虚构的河道据说能将东海岸的工业品通向太平洋甚至东方国家。可随着探险的深入，美国人才意识到，这片土地的矿产、木材、毛皮资源才是真正的财富，它们让路易斯安那成为了美国的聚宝盆。

在《路易斯安那购买协议》签订之前，杰斐逊总统已悄然制定了一份秘密军事计划，准备派遣全副武装的正规军深入未知领域，无论拿破仑是否批准。1803年2月28日，这项秘密行动计划获得国会批准。但随着路易斯安那成功收购，计划被调整为科学探险，启动资金2500美元，最终花费近4万美元。

探险队由2名军官、4名军士、15名士兵、15名自愿边境人员、1名印第安语翻译、1名黑人侍从约克以及一只名叫海员的纽芬兰犬组成。杰斐逊任命老友兼秘书长梅里韦瑟·刘易斯上尉领导行动，经验丰富的刘易斯精通轻武器，熟悉野战生存。为了协助行动，他选了老战友威廉·克拉克中尉为副手，并将其临时晋升为上尉。克拉克家族背景显赫，五兄弟皆参战过独立战争，其中一位还教授他射击、野战生存、地图绘制及建立防御工事的技巧。

刘易斯为探险精心准备，搜集了温哥华船长和亚历山大·马更些的地图，携带粮食、物资，发明了折叠式独木舟。船员们还建造了一艘16.67米长、带龙骨的平底小船皮洛古，可以划桨、扬帆、拖行，并装载武器、火药、日用品及21桶交易商品，可容纳40人。

1803年8月，刘易斯从匹兹堡沿俄亥俄河下行，途中常被浅滩、浓雾和暴雨阻滞。10月底，他们抵达路易斯维尔与克拉克会合，带上黑人侍从约克及几位健壮肯塔基年轻人，其中包括边境开拓者鲁宾·菲尔德和约瑟夫·菲尔德兄弟。最有价值的队员，是法国与肖尼族混血的乔治·德鲁亚尔，他精通丛林生活、伐木，是神枪手。其余多为美国正规军或法裔水手。

杰斐逊交付的任务是：探索密苏里河上游，绘制河道地图，调查植物、动物、土壤，并与印第安人交流。1803年年底，探险队抵达圣路易斯，设立伍德营过冬，刘易斯继续从事贸易，克拉克前往圣查尔斯村。1804年5月21日，探险队驶入密苏里河，平均每日航行24公里，刘易斯利用空闲时间做科学观察。

5月底，他们到达拉夏里多，越过居民区后进入荒野。7月，他们进入印第安人领地，但未发现踪迹。在与普拉特河交汇处，偶遇德鲁亚尔及密苏里族打猎归来者，随后欧多族和密苏里族人访问探险队。刘易斯传达美国已购买路易斯安那的消息，并倡导和平共处。苏族人虽凶悍，刘易斯仍努力开导。

在一次会议中，德鲁亚尔与奥马哈族接触，刘易斯借机与苏族人建立联系。8月31日，他们首次与苏族人会谈，初次见面，苏族人隐藏凶悍性格，愉快交流后离去。尽管如此，当刘易斯宣布出发，苏族人仍曾企图骚动，探险队凭借武器和镇定，最终安全继续前行。

秋季，探险队在曼丹扎营建造曼丹堡垒，狩猎、补给、研究生物。图桑·沙博诺及其妻莎卡加薇亚加入，为探险提供关键帮助。春来，河冰消融，探险队沿河行进，用曼丹族人制作的独木舟前行，向北探查达科他恶土及黄石河附近地形。刘易斯首次见到叉角羚、骡鹿、郊狼等动物，并多次在捕猎中险些受伤，甚至与灰熊遭遇惊险。

6月，探险队到河流分岔处，刘易斯沿玛丽亚斯河探索，克拉克沿另一支流前进。7月底，他们抵达密苏里大瀑布，艰难搬运物资绕过瀑布，向落基山脉前进。7月底至8月，他们找到肖松尼族部落，得到马匹和向导，并沿北路进入比特鲁峡谷，经历饥寒交迫、险峻岩石、初雪和高海拔环境。

探险队依靠印第安人援助，穿越大陆分水岭，顺利进入哥伦比亚河支流清水河和蛇河。10月7日，改用独木舟顺流而下，历经急流、险滩，最终在10月16日抵达哥伦比亚河，见到太平洋的前哨海湾。尽管误以为到达太平洋，但暴雨、急流迫使他们暂时上岸，几天后才确认河口，开始扎营过冬。克拉克在松树上刻下纪念文字，记录1804—1805年的探险。 冬季过后，他们继续探索内陆与河道，调查沿岸印第安部落，建造科拉特索普堡，标志着美国军事力量首次延伸至太平洋沿岸。1806年3月23日，探险队返航，沿原路回到圣路易斯，历时两年，行程10300公里。 刘易斯与克拉克虽未找到西北通道，但他们收获丰富：实地考察记录、地形图、几百种动植物标本及科学报告，为后来的西部拓展提供了宝贵经验。正是这支甘愿冒险的探险队，使美国得以深入了解西部土地，强化了对西部的主权意识，并掀开了开拓西部的新篇章，预示着一个全新时代的来临。