元亡以后，一部分蒙古贵族退到蒙古草原及东北等地，经朱元璋多次派兵攻打，其内部发生变乱，到永乐初，其部帅鬼力赤杀坤帖木儿自立，“称可汗，去(元朝)国号，遂称鞑靼”。当时，蒙古分为三大部，辽河、西辽河、老哈河流域(今吉林、辽宁地区)为兀良哈部；鄂嫩河、克鲁伦河和贝加尔湖一带为鞑靼部；科布多河、额尔齐斯河流域及其以南的准葛尔盆地为瓦剌部。鞑靼部永乐初，蒙古三部之间不断发生战争，这时鞑靼部的“鬼力赤与瓦刺相仇杀，数往来塞下”，而鞑靼统治集团内部也互相争权夺利。

永乐三年(1405年)，知院阿鲁台杀鬼力赤，而迎元之后本雅失里，立为可汗，后被瓦剌部所败，徙居胪朐河(今蒙古国境内克鲁伦河)。永乐七年六月，朱棣派遣使臣郭骥去鞑靼，被杀。于是明朝政府于七月命丘福为大将军，王聪、火真副之，王忠、李远为参将，将精骑十万征鞑靼。丘福孤军深入，直抵胪朐河，遭到鞑靼骑兵的包围袭击，五将军皆没，全军覆灭。永乐八年(1410年)，朱棣自将五十万众出塞征鞑靼，直至斡难河，“本雅失里弃辎重孳畜，以七骑遁”。鞑靼部落经这次大败，“众溃散”，其“君臣始各为部”。阿鲁台便于这年冬向明朝贡马臣服。

永乐十一年，明朝政府封阿鲁台为和宁王。而本雅失里则于永乐十年被瓦剌部的马哈木所攻杀。自本雅失里死后，鞑靼部就全由阿鲁台所统率，一直受明朝中央政府的管辖。但到永乐十九年(1421年)，因“生聚蕃富，遂桀骛”，又数起兵骚扰兴和等地。朱棣遂于永乐二十年、二十一年、二十二年三次亲率大军出征，予鞑靼部以沉重打击。而瓦剌又数败其众，使得鞑靼“部曲离散”，最后阿鲁台也为瓦剌脱懽所袭杀。

朱棣即皇帝位后，即派使臣告谕瓦剌部。永乐六年(1408年)，瓦剌部的马哈木向明朝政府贡马请封。第二年，明朝政府封瓦剌部的三个首领马哈木为顺宁王、太平为贤义王、把秃孛罗为安乐王。后来，瓦剌势力逐渐强盛起来，于永乐十年攻杀鞑靼的本雅失里，向明朝政府多所要挟，并扣留使臣，南下骚扰。永乐十二年，朱棣亲率大军出征，直至土剌河(今蒙古国境内的图拉河)，马哈木等战败脱身遁，不久死去。经过这一次打击，在永乐时期，瓦剌就一直接受明朝政府的管辖。马哈木顺宁王的封爵，也由其子脱懽承袭。

兀良哈原是元朝大宁路的北境，明朝建立后，朱元璋为了加强这一地区的管理，就把锦、义、剑、利诸州划归辽东都司管辖，并于大宁地区设北平行都司，领兴、营等二十余卫所。到洪武十四年(1381年)封其第十七子朱权于大宁，为宁王。洪武二十年(1387年)朱元璋命冯胜、蓝玉等平定金山纳哈出，就以兀良哈地安置纳哈出部众。二十二年置三卫：“自大宁前抵喜峰，近宣府，曰朵颜；自锦、义历广宁，渡辽河至白云山，为泰宁；自黄泥洼逾沈阳、铁岭至开原，曰福余。”

后来，朱棣因靖难之役中三卫兀良哈骑兵从战有功，就把大宁地予兀良哈，仍为三卫，任命其首领脱儿火赤为都督佥事，哈儿兀歹为都指挥同知，掌朵颜卫事安出及土不申俱为都指挥佥事，掌福余卫事；忽刺班胡为都指挥佥事，掌泰宁卫事。其他三百五十七个头目，各授指挥、千百户等官，赐以诰印、冠带等。并于广宁等地进行互市贸易。

朱棣从永乐八年(1410年)到永乐二十二年(1424年)为对付蒙古贵族的军事势力而五次北征，他本人于最后一次出征的回师途中，病死在榆木川(今内蒙古乌珠穆沁东南)。朱棣的五次出征，沉重地打击了蒙古贵族的割据势力在朱元璋经营的基础上，进一步加强了对蒙古地区的管理，使这些蒙古贵族的地方政权服从明朝中央政府的管辖。