1880年（光绪六年）12月13日，溥伟出生于北京，系第一代恭亲王奕訢的嫡孙。1898年（光绪二十四年）承袭王爵。历任官房大臣、正红旗满洲都统、禁烟事务大臣等要职。1908年（光绪三十四年），曾被列为光绪皇帝继嗣人选。1911年（宣统三年），武昌起义爆发后，袁世凯东山再起，遭到溥伟和良弼的坚决反对，并组织宗社党，企图阻止南北和谈。

隆裕太后和摄政王载沣召军机大臣、宗室贵戚进宫开御前会议，专题商讨退不退位的问题。庆亲王奕劻赞成退位：“大清气数已尽，退位可使全国臣民免于战火浩劫，善莫大焉。何况有优侍条件，王室依然显贵……”话语未尽，小恭亲王溥伟便挺身而出，呵斥庆亲王：“袁贼一党，尽该除之。”随后陈言：“奴才反对退位，君主制为根本，断没有共和的道理，请太后圣断！”

隆裕接住话茬儿，叹曰：“我何尝想要共和？都是袁世凯、奕劻说南边的革命党厉害无比，人又多，咱缺枪短炮没军饷，没法跟他们打。”溥伟越听越气，愤然道：“乱党不足惧，只要有军饷，自有忠臣良将去杀敌。倒是朝中奸臣非除不可……”隆裕两手一摊：“哪还有钱啊，内帑已经全给袁世凯要去了，朝廷真的没钱啦！”

溥伟再进言：“奴才闻听日俄交战时，日本的军饷短缺，日本天皇诸妃将珠宝首饰献出来犒赏三军，这才让日本军心大振，打败了俄国。奴才斗胆献计，请皇太后携六宫效仿日本天皇诸妃，襄赞军饷。”隆裕盘算一番，悻悻而言：“胜了固然好，可若败了，珠宝首饰没了，优待条件也没了。”

溥伟听罢，又发宏论：“奴才以为，优待条件之说不过欺人之谈。当初闯贼的‘迎闯王，不纳粮’是欺民，如今的优待条件是欺君。就算那优待条件是真的，以朝廷之尊而受臣民优待，岂不贻笑千古，贻笑列邦？”

“拖！眼下最妙之策便是拖。太后可给袁世凯回话，告诉他退位不退位由国会决断，朝廷仅遵民意。反正这国会也不知哪年才开张，拖一阵再说，指不定会拖出转机来呢。”溥伟献出这“拖字计”之后，瞄了一眼在场诸人，然后面露得意之状。

袁世凯何等精明之人，岂会被这“小儿科”的计谋所骗。听到回话，立即回复，说朝廷敬重国会决断，固然显朝廷爱民之心，但那时有无优待条件，臣无法左右。此回复让隆裕太后心焦如焚，这优待条件犹如落水人眼中的一根稻草，要是没了，等于仅有的希望烟消云散。

于是，御前会议再次召开。庆亲王奕劻告了病假，前来参加的则是低头不语的多，张口说话的少，连上次御前会议出尽风头的溥伟也没再献策，只在散会之前慷慨了一句：“有我溥伟在，大清不会亡！”溥伟的话刚说完没两天，隆裕皇太后以太后名义颁布《退位诏书》，溥仪退位，清朝灭亡。

清朝灭亡后，溥伟勾结日本人，意图恢复清朝统治，并在东北发起满蒙独立运动。1931年（民国二十年）“九·一八”事变后，日本帝国主义为诱迫溥仪早到东北筹建满洲国傀儡政权，将溥伟从大连接到沈阳，让其当“四民维持会”会长，扬言要以溥伟为首建立“明光帝国”。日军还让溥伟穿上“王服”，在日伪警宪的簇拥下祭陵。溥仪得知这一消息，急忙来到旅顺，顺从地当了日本的傀儡。

从此，溥仪对溥伟心存戒虑，总是放心不下，生怕溥伟夺取帝位，始终没有给溥伟一个职位，就连日常的零花钱也不肯给。1936年，溥伟卒于新华旅社，死因不明，时年五十六岁。