早在孟菲斯成为美国的一部分之前，那里就已有居民居住。得益于其得天独厚的地理位置，孟菲斯成为了土著居民的理想栖息地。城市位于密西西比河的岸边，河流为这片土地提供了丰富的水源，而周围的土地也足够高，能够有效避免洪水的侵扰。这片土地因此被认为极具潜力。随着欧洲的殖民势力逐步扩展，西班牙、法国和英国先后占领了这片土地，直到美国最终在1818年从奇克索印第安部落手中购买了这片土地。次年，安德鲁·杰克逊、詹姆斯·温彻斯特和约翰·奥弗顿共同在此建立了孟菲斯镇。1826年，孟菲斯正式成为田纳西州的一部分。

凭借着优越的地理位置，孟菲斯的早期发展迅速，特别是附近的密西西比三角洲，成为了棉花种植园的集中地，使孟菲斯成为棉花交易的重要市场。那时，棉花市场主要由南方的奴隶主掌控，而孟菲斯也因此成为了奴隶贸易的中心之一。到19世纪50年代，孟菲斯拥有南方唯一的东西铁路，成为北美最大的内陆棉花市场。这一切让孟菲斯的发展不可阻挡，但随着时间的推移，这也使孟菲斯成为了内战中的目标。尽管该市当时坚定支持奴隶制，但由于棉花市场依赖于北方的资金支持，孟菲斯不愿轻易脱离联邦。作为一个年轻的商业城市，孟菲斯的起点无疑是令人艳羡的。

然而，19世纪30年代，《印第安人迁移法案》的通过改变了许多原住民的命运。根据这一法案，成千上万的印第安人被强迫迁往密西西比河以西的土地，孟菲斯成为了这一历史悲剧的一个重要节点。这个时期，孟菲斯的经济体系严重依赖奴隶劳动力，非洲裔美国人在这里的比例极高。到了南北战争时期，约四分之一的孟菲斯居民都是奴隶，而当时该市人口约为5.5万。早期的孟菲斯是纳什堡的一部分，这座位于田纳西州中部的小堡垒成了城市发展的基础。在十九世纪初，随着铁路的兴建和城市扩张，孟菲斯的商业和文化快速发展，逐渐成为田纳西州的一个重要城市。

然而，随着霍乱疫情的蔓延，孟菲斯与纳什维尔等城市一样，成为了这一灾难的受害者。1849年到1850年，霍乱疫情肆虐，估计有700到800人死于此病。当时的纳什维尔人口还不到一万，因此这场疫情对城市的打击极为严重。霍乱不仅带走了数百条生命，甚至包括当时的代理总统詹姆斯·K·波尔克。与此同时，孟菲斯的地理优势逐渐暴露出它的危险性，内战的爆发让这座城市陷入了更深的困境。尽管如此，孟菲斯依旧坚守其重要的商业地位，并努力向着未来的繁荣迈进。

孟菲斯的发展历程离不开切诺基和其他印第安部落的影响。切诺基-美国战争，或称奇卡莫加战争，发生在18世纪末到19世纪初，是切诺基部落与欧洲殖民者之间的冲突。这一系列的战争从1776年开始，持续到1795年，战争的根源在于欧洲定居者在切诺基领土上的不断扩张。切诺基人曾与英国人结盟，对抗美国殖民者，但随着时间推移，欧洲人带来的新技术和疾病让切诺基人逐渐陷入了困境。切诺基人曾控制过广泛的土地，尤其是在今天的大烟山地区，然而，随着殖民者的不断涌入，他们的生活方式和文化遭到了前所未有的冲击。

进入18世纪后期，越来越多的欧洲定居者来到美国，带来了新的工具、武器和贸易方法，极大地改变了切诺基人的日常生活。由于毛皮交易的兴盛，切诺基人开始过度猎杀动物，迫使他们依赖来自欧洲的商品，这让他们在经济上逐渐走向困境。与其他部落的冲突也是不可避免的，法国与英国在美洲的战争让切诺基人陷入了更加复杂的局势。随着美国独立战争的爆发，切诺基人虽然一度与英国人结盟，但最终不得不撤退至更偏远的蓝岭山区。

1776年，切诺基人和美国定居者之间的冲突进入了新的阶段，特别是在沃托加堡的战斗中，拖独木舟领导的切诺基勇士对定居者展开了猛烈的攻击。然而，随着英国在独立战争中的失败，切诺基人的形势急剧恶化，土地不断被剥夺。特别是1775年的《梧树浅滩条约》，切诺基部落将肯塔基州和田纳西州的部分土地卖给了美国殖民地，为美国的扩张铺平了道路。

此后的切诺基人，虽然在战争中曾努力反抗，但依旧无法阻止土地的流失。进入1830年，杰克逊总统签署了《印第安人迁移法案》，彻底改变了印第安人的命运。这项法案强制迫使五大部落，包括切诺基部落，将他们的家园迁移到俄克拉荷马州。尽管此举被冠以保护之名，但实际上却是对土著人土地的非法掠夺。切诺基部落为此展开了长时间的法律斗争，最终他们的土地被完全剥夺，部落成员被强行迁移，造成了巨大的人员伤亡。这一历史事件被称为眼泪之路，成为美国历史上最为惨痛的一章。