建安二十五年（220年），曹操病逝，曹丕继位，建立了魏国。同年，诸葛亮等人向刘备提出了一个建议，促使刘备也称帝以继承汉统。尽管刘备最初有所犹豫，但诸葛亮劝说道：如今曹氏篡汉，天下无主，大王刘氏世家，应该承继先帝之业，登上帝位理所应当。士大夫们跟随大王多年，辛苦劳碌，也希望能有所报答。诸葛亮认为刘备称帝不仅合情合理，更是时势所迫，最终刘备在同年四月正式称帝，国号汉，年号章武，并任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。与此同时，刘备还立刘禅为太子，继承大统。

章武元年（221年）七月，刘备决定对孙权发起进攻。然而，赵云及其他一些文武大臣纷纷上前谏阻，他们认为蜀国的当务之急应是稳固关中，控制黄河和渭水上游，集中力量对抗曹魏，而不是与孙权开战。吴蜀两国交战，结果难以预料，动荡不安，然而刘备并未听从劝告，决心夺回失去的荆州，为关羽复仇。关羽不仅是刘备的结拜兄弟，更是生死与共的患难之交。两人经历过无数艰难困苦，深厚的感情让刘备难以忍受关羽之死。

建安五年（200年），刘备在官渡之战前被曹操打败，关羽也被俘。曹操极为佩服关羽，任命他为偏将军，并封为汉寿亭侯，但关羽始终没有背叛刘备，他说：我受刘将军厚恩，誓与他共生死，决不背离。关羽后来抓住机会逃回刘备身边。刘备和诸葛亮入蜀后，关羽留守荆州，为刘备的益州之战做出了巨大的贡献。然而，关羽在战斗中被孙权杀害，这件事刘备一直未能释怀，他心中始终燃烧着复仇的火焰。

曹魏的刘晔曾预测到这一点，他说道：关羽与刘备，情同父子，义重如山，关羽死了，刘备若不为他报仇，这样做怎么可能让人信服？从刘备集团的利益角度来看，刘备确实有必要攻打孙权，夺回荆州。诸葛亮在隆中对策中就曾指出，控制荆州是刘备完成帝业的关键之一。失去荆州后，蜀国北面失去了防线，东南失去了经济来源，仅凭益州一地，蜀国处境艰难。加之吴蜀两国关系紧张，刘备凭借地理优势，若指挥得当，确实有可能打败东吴，收回荆州。因此，尽管许多大臣劝阻，刘备仍坚持东征，然而这场东征最终因指挥失当而宣告失败。

临行之前，张飞被部将刺杀，给刘备带来不小的打击。孙权听闻刘备东征，迅速派使者与刘备和谈。孙吴南郡太守、诸葛亮的哥哥诸葛瑾也写信劝告刘备，不要与吴国开战，但刘备毫不理会。蜀军沿长江顺流而下，攻占了孙吴的巫县（今四川巫山）和秭归（今湖北秭归）。为了防止蜀军进一步进攻，孙权一方面派使者向魏国称臣，避免两面作战，另一方面将都城迁至武昌，并任命陆逊为大都督，指挥五万大军防守夷道和夷陵，加强防务。

章武二年（222年）二月，刘备率军分两路进攻吴国。黄权请求担任先锋，他认为吴军勇猛，而蜀军顺流东下后进退艰难，因此请求先行与敌交战，刘备却未采纳，而是亲自带领主力军，沿江南岸的山地进发，最终在猇亭（今湖北宜都西北）扎营。同时，刘备派遣马良前往五谿地区安抚蛮族，结果获得了积极的响应。蜀军沿途布下重兵，气势如虹。陆逊见蜀军如此强势，便选择暂不交战，静待时机。

然而，蜀军的山地布阵导致兵力无法充分展开，且行军艰难，耗时费力。双方在猇亭对峙了近半年，蜀军的弱点逐渐显露出来。由于粮草日渐匮乏，士气低落，刘备焦急万分，决定改变战略，命令水军全数登陆，与陆军一起进入山林展开作战。陆逊抓住机会，命令全线出击，士兵每人带上茅草，在蜀军四十余个营地周围放火进攻。最终，蜀军被迫溃败，损失惨重，兵员折损四万余人，舟船、器械、水军资源几乎全部丧失。刘备在危急关头，带领残兵连夜突围，逃往白帝城（今四川奉节县东）。