从1940年5月1日到5月末，日军在汉水以东的战斗中，损失惨重。根据统计，近4000名日军在战斗中伤亡，其中约850人阵亡，3000多名受伤。然而，尽管如此，日军依然未能彻底击败中国军队。在获得了四个步兵大队、约四五千兵力的支援后，日军决定继续进攻汉水以西、约130公里远的宜昌。

为攻占宜昌，日军调动了四个师团，总兵力约五六万人。其中，第40师团负责保护后方安全；第3师团的进攻路线是先攻襄阳，再攻南漳县城、武安堰、远安，最后进攻宜昌；第39师团计划先攻占宜城，再占领荆门，最后攻打宜昌；第13师团从湖北钟祥以南出发，向西推进攻占宜昌，同时分出一部分兵力攻打沙市和江陵。

中国军队的防守布置也很周密。孙震指挥的国民革命军第41军死守襄阳、樊城，75军驻守南漳县城；在汉水右岸原阵地上，四个师留下少量守军，其余部队迅速撤退至十里铺南北的二线阵地，76师、11师以及一个无名师守卫董市和当阳；大洪山一带的中国部队负责袭击日军的第40师团。汤恩伯指挥的第31集团军和第92军从北向南进攻敌军，如日军主力渡过襄河，则会向大洪山方向移动，袭击日军后方。孙连仲指挥的30军、41军、84军、75军共四个军，固守襄阳、樊城、南漳县城，同时牵制日军向南推进。

然而，就在中国军队紧张布置防线时，日军迅速突破。6月1日，日军攻占了襄阳；6月3日，第39师团攻占了宜城。值得注意的是，国民政府军事委员会为保卫宜昌所制定的防守计划，实际上是在6月1日下午3点的会议中做出的决策，而日军就在同一天攻占襄阳，这使得重新部署的时间非常紧迫。到6月4日，大多数日军已渡过汉水，进入汉水以西，第13师团于6月4日渡河，第11旅团于6月5日上午渡河，这严重威胁了汉水以西的中国军队侧翼。中国军队主力不得不撤退至宜昌东北部，避免了日军的包围圈。中国江防军的第26军和第94军撤至宜昌东北的双莲寺一线、红士、新场一线和东南方向的江岸古老背、董市一线防守；第32师则负责防守沙市和江陵；宜昌由第18军负责防守。

6月8日，日军第三师团攻陷了远安县城；第39师团到达当阳，第13师团则攻占了当阳东南的河溶镇。与此同时，江陵和沙市也相继失守。从6月9日到6月11日，中国第18军与日军在宜昌展开了激烈的战斗，直到6月12日，日军攻占了宜昌，第18军守军撤离。

虽然日军最终占领了宜昌，但这并不意味着枣宜会战的胜利属于日军。负责保护日军后方的第40师团，在从枣阳向随县南移时，遭遇了中国第29集团军的袭击。李宗仁下令第13军、第84军及大洪山区的第29集团军准备围歼日军第40师团，但由于日军破译了电报，第40师团决定先发制人，主动出击与第29集团军决战。然而，在山区的地形优势下，中国军队进行了顽强的阻击，甚至有一部分日军被中国军队包围，虽然日军最终成功突围，但伤亡惨重。

在近一个多月的激烈战斗中，中国军队的伤亡远远高于日军，但中国军队的战斗意志并未被摧毁。日军的伤亡虽然较中国军队少，但也达到了11000人，占参战总兵力的十分之一。更重要的是，日军的进攻虽然攻占了宜昌，但未能完全包围汉水以西的中国军队主力。而且，防守宜昌的中国军队的三个军和一个师基本成功撤退，因此中国军队依然保有反击的能力。

从地图上看，日军似乎勉强完成了作战计划，攻占了宜昌。然而，日军的战略目标本是击溃中国第五战区的军队，迫使重庆国民政府屈服谈判。但最终，尽管日军付出了11000多人的伤亡，攻占了大量城市，但中国军队仍然没有崩溃的迹象。因此，日军的这场战斗并不成功，甚至可以说是失败的。日军疲惫不堪，放弃了宜昌，准备撤回驻地休整，但就在一天后，日军大本营下令重新占领宜昌。到6月18日，日军重新占领了宜昌，尽管在汉水东岸的战斗中日军已损失4000人，但攻占宜昌后，日军的总伤亡达到了11000人，其中3000人在战斗中被中国军队击毙。

那么，为什么日军要重新占领宜昌呢？这是因为二战的规模日益扩大，日本法西斯希望尽快解决中国问题。宜昌成为中国军队大后方进攻的跳板，因此对日本来说，重新占领宜昌意义重大。如果在宜昌修建新机场，日军将能缩短轰炸重庆的航程，从而给重庆国民政府带来更大的压力。但从整体战争形势来看，这一行动对日本的战略意义并不大，因为日本的兵力有限，资源匮乏。即便占领了宜昌，日军也无法彻底控制中国，难以打垮重庆国民政府。

第一次占领宜昌后，日军快速撤离，其原因在于经过一个月的激烈战斗，日军伤亡惨重，战斗力大减。而中国军队尽管付出了更大的代价，但战斗力依然没有丧失。如果日军继续留在宜昌，可能会遭遇中国军队的反击，并且付出更大损失。日军大本营之所以要求第二次占领宜昌，是因为他们意识到二战形势的变化，迫切需要解决中国问题，以便抽调更多兵力应对来自美国或苏联的潜在威胁。然而，日军的兵力不足，无法彻底打垮中国，而中国军民的顽强抵抗也使得日军在中国战场始终难以获得决定性胜利。最终，日军在多线作战压力下，于1941年12月偷袭珍珠港，全面爆发太平洋战争。这一军事冒险为日本带来了灾难性的后果，最终导致了日本法西斯的彻底失败。