西北边陲之战持续了超过60年，分为三个阶段。第一个阶段是从1820年到1828年的张格尔之乱；第二阶段发生了三次较小的战争，分别是1830年的浩罕入侵、1847年的七和卓之乱和1857年的倭里汗之乱；第三个阶段从1864年开始，直到1881年，其中包括阿古柏入侵和左宗棠西征，并且中间还夹杂了沙俄对伊犁的武装侵占以及关于收回伊犁的中俄谈判。

清政府在1762年设立了伊犁将军一职，负责新疆的军事管理，但民政事务依然由各地的民族头目处理。在蒙古、哈密、吐鲁番等地，清政府保留了传统的盟旗制（札萨克制），由王公管理；在南疆维吾尔族地区则实行伯克制；而在汉族和回族主要居住的东部地区，推行州县制，并设有镇迪道，虽然乌鲁木齐的都统负责指挥，但这些地区依旧隶属于甘肃省。这种以军府制为主的多元行政体系，重视军事和戍边，但却导致了地方统治的松散，各地王公和伯克自主性很强，政令难以统一，因此在外来势力入侵或内部出现不稳定时，容易发生分裂和割据。

聚居在天山南路的维吾尔族，清政府称其为回部，也叫畏吾儿。1757年5月，回部的领袖小和卓霍集占引导其兄大和卓波罗尼都起义。1759年，清军成功平定回部叛乱，杀死了大小和卓，但大和卓的三岁儿子萨木萨克被带往浩罕汗国。张格尔是萨木萨克的儿子，他虽然是维吾尔族人，但依靠浩罕汗国的支持，从境外进入新疆，试图割据新疆。1830年，浩罕汗国集结了三万兵力入侵新疆；1847年，张格尔的亲戚们在浩罕的策划下带领千余人再次发动七和卓之乱；1857年，张格尔的侄儿倭里汗又借浩罕的支持发动了倭里汗之乱。到了1864年，阿古柏也在浩罕的支持下入侵新疆，帮助张格尔的儿子布素鲁克进行分裂活动。后来，阿古柏靠沙俄和英国的支持，割据新疆，直至左宗棠西征，驱逐阿古柏势力。1876年，阿古柏已陷入困境，英国使节威妥玛代表阿古柏请求和解，要求阿古柏成为喀王，成为沙俄的附庸。但左宗棠毫不妥协，坚决发动军事行动，彻底消灭了阿古柏。此次持续了60多年的战争，表现出新疆地区的涉外斗争的长期性和复杂性。

张格尔的叛乱得到了浩罕汗国的支持。浩罕是清朝的属国，古称大宛国，信奉伊斯兰教。萨木萨克成年后，心怀复仇之心，四处宣传并募捐，用描述伊斯兰教徒的苦难煽动情绪。浩罕的伯克那尔巴图发现萨木萨克图谋重返喀什噶尔，警告并禁止他在浩罕继续进行分裂活动。萨木萨克有三个儿子，其中次子张格尔早年受到父亲的影响，怀有政治野心，想恢复祖父在新疆的特权。张格尔多次获得浩罕统治者和英国的支持，从1820年起，他便多次潜入南疆进行骚扰和破坏。

1820年9月，张格尔召集了数百名柯尔克孜人，进攻六城地区，打伤清军并抢夺马匹。清军迅速反击，将其击退，张格尔只剩下二三十人逃回浩罕。清军放弃了追剿，张格尔逃入浩罕。1824年9月，张格尔和其弟巴布顶从浩罕出发，带领人马抢掠喀什噶尔，清军立即派兵进行追剿，最终叛军被击败，张格尔逃出卡外。张格尔在南疆多次骚扰，屡屡侵扰边境，然而每次都逃回浩罕。

1825年秋，张格尔第三次进犯，清军出动巴彦巴图带领200人追捕，但未能抓到张格尔，反而清军屠杀了萨雅克部落的妇女和儿童，激怒了当地的回族，局势变得更加复杂。清政府随即增兵，加强边防。1826年3月，张格尔再度发动进攻，计划在六月十二日发动叛乱，清军得到情报，迅速组织兵力迎击。

1826年7月，张格尔第五次进攻，这一次他带着20名英国侵略者和500余名叛军，经过激烈战斗，张格尔部被清军击败，退回墓园，张格尔在混战中逃脱，随后煽动更多的民众，扩大起义军队，至7月22日，叛军包围了喀什噶尔，并成功占领了西四城。张格尔知晓清军即将集结大军，于是请求浩罕增援。然而浩罕最终并未全力支援他，反而试图取代张格尔，占据喀什噶尔。经过数次失败后，阿里汗撤兵，张格尔的军力因此得到一定程度扩展，但与浩罕的关系彻底决裂。

1826年9月，喀什噶尔汉城在坚守了70天后最终被攻陷，清军随后派遣大军准备决战，最终在1827年3月成功打败了张格尔的部队。此战共杀敌万余人，生擒3200余人。最终，张格尔在1828年被清军捉拿，并在3月1日被带到北京，接受了盛大的受俘仪式。张格尔被判处处死，前后历时七年多的战争造成了严重的伤亡，十余名新疆官员死亡，清军损失惨重。