自洪武五年起，明朝进一步加强了对东北地区的统治。不久后，明朝在东北设立了辽东都司，并通过招抚纳哈出，成功清除残余的元朝势力。

随着在东北地区的统治逐步稳定，明朝开始着手处理与高丽的矛盾。高丽国王辛禑试图向辽东扩张，激化了国内矛盾。武臣李成桂借机建立了自己的王朝，并奉行“事大主义”，使中朝关系重新走向稳定。

辽东都司的设立后，明朝加强了对辽东地区的控制。辽东卫设立后，原隶属于刘益的洪保保等武将因未获明朝封赏，发生叛乱并杀害了辽东卫指挥同知刘益。事件发生后，明朝为了稳定局势，任命张良佐和房嵩为辽东卫指挥佥事，并对参与平叛的士兵进行了封赏。接着，明朝通过信函向纳哈出表达了愿意给予其较大自主权，以帮助稳定局势。

张良佐和房嵩随后发动军事行动，成功捉拿了叛将彦翚并将其处决，洪保保逃往纳哈出处。一个月后，朱元璋派遣自己的心腹马云和叶旺从山东出发，北上增援。最终，明军在辽阳设立了定辽都卫指挥使司，马云和叶旺被任命为指挥使。与此同时，明朝还派遣中央官员仇成负责管理辽东地区。

定辽都卫与辽东卫不同，它是由明朝直接派遣官员治理的地方政权，标志着明朝开始对东北地区实行直接统治。定辽都卫的设立使得明朝对东北的控制进一步加强。随后，明朝通过招降元朝余部叶廷秀，扫除了金州一带的割据势力。明军继续向东进军，并采用招抚与武力并行的策略。高家奴占据老鸦山一带，拒绝归顺明朝，明军于洪武五年春攻破其寨，并追击至浑河地区，重创其军队。高家奴最终投降，并于同年九月被押送至南京。

在成功招降高家奴后，明朝继续通过军事手段和招抚手段，削弱辽东的元残余势力。与此同时，明军对纳哈出的势力进行了试探性的进攻，并取得了一定胜利。经过一系列的军事行动，明朝最终控制了辽沈以南的地区，并加强了对东北的统治。

然而，在高丽的外交活动中，明朝与高丽的关系却逐渐紧张。洪武五年四月，明朝军队与北元发生了“岭北之役”，结果惨败，士卒损失过万。此役成为明朝与北元战争的转折点，之后明军对北元的进攻逐渐转为稳步推进。而在辽东，明军也时常遭遇纳哈出的袭击，这使得高丽的亲元势力开始活跃起来。

在与高丽的外交互动中，明朝曾尝试通过安置陈友谅等旧割据势力的家属，来巩固与高丽的关系。然而，洪武五年五月，负责此事的高丽籍宦官孙内侍被发现死于佛恩寺，明朝怀疑其死因与高丽有关。尽管高丽方面否认，朱元璋依旧对这一事件保持警觉。

同年，高丽多次派遣使节赴明入贡，并多次滞留，甚至提前到达。明朝虽然没有立刻采取行动，但高丽的这些行为引起了朱元璋的警觉。洪武五年十一月，纳哈出突然袭击明军的粮草基地牛家庄，烧毁了大量粮草，造成严重损失。朱元璋认为高丽可能泄露了明军的情报，便召见高丽使臣严词谴责，并要求高丽停止这种行为，进一步封锁了与高丽的海上联系。

此后，朱元璋对高丽的态度发生了变化，开始采取更为谨慎的态度，并严格限制高丽的外交行为，尤其是在辽东地区的活动。