仿制药一致性数据雷同，问题到底出在哪里？
《仿制药一致性数据雷同：问题到底出在哪里？》
仿制药一致性数据雷同现象令人担忧。一方面，可能出在研发环节。部分企业为追求速度与效益，没有深入开展全面、独立的研发工作。在药学研究上，从原料到制剂的研究不够细致，只是简单参照而未真正理解关键技术要求，导致数据趋同。另一方面，检测环节或许存在漏洞。检测机构的检测标准执行不严格，或是检测技术存在局限性，使得相似甚至相同的数据未能被精准识别。再者，监管体系如果存在薄弱之处，对数据真实性核查力度不够，也会纵容这种数据雷同现象的发生。这一问题严重影响仿制药的质量和医药行业的健康发展。
很多人问药监局网站上仿制药一致性数据雷同，这应该是昨天（美国1月23号晚）曝光的，我看到后也赶紧去药监局网站上看了，下载了部分文件。现在药监局也有了正式说明：
说是编辑错误，已经做更正。该说法未必能服众，像我看到不少自媒体对此表达了怀疑。但我个人认为药监局的解释在这件事上是更合理的。
网上曝光数据雷同的三个药：曲美他嗪、二甲双胍、瑞舒伐他汀。受时间所限，我看了两个数据雷同的曲美他嗪公示文档，二甲双胍没有看，重点看了瑞舒伐他汀——这个药所有的一致性评价文件我都下载了：
二甲双胍没看就不说了。曲美他嗪和瑞舒伐他汀确实像网上说的，一致性数据出现了雷同，准确说是不同厂家的数据完全相同。
出现雷同的瑞舒伐他汀是两家企业，一个正大晴天，另一个Lek（莱克）。
一点说明，瑞舒伐他汀有多个剂量，5，10和20毫克（mg），同一药企的不同剂量一般只有一个剂量做了一致性，其它规格会使用这个数据。
正大晴天有两个受理号：CYHB1704044和CYHB1850378，前者是10mg，后者5mg。
可以看到两个规格生物等效性（BE）的备案号是一样的，5mg文档里直接用了10mg的数据，具体数据如下：
JYHB1840001和JYHB1840002都是Lek的瑞舒伐他汀受理文件，前者5mg，后者10mg受理号，一样5mg文件里说了“采用10mg规格试验豁免5mg规格的BE”。
但Lek的两个文档里的数据和正大晴天文档里的一模一样：
放在一起：
昨天看完这些数据后我也和一些朋友讨论，正式公告出来前就起了是不是文档输入时出错的怀疑。
我当时的思考是这样，正大晴天和Lek在受理文件里列出的等效试验从临床研究机构到数据统计分析机构再到样本检测机构，没有任何交集：
如果说外包给同一个CRO（科研外包机构），一鱼两吃，造假造得那么离谱，虽说蠢，好歹还合理一些。可那么多个不同机构，说其中一方去完全抄另外一方，比较难以置信。
另外让我看了数据后比较怀疑的是涉及的两个企业，正大晴天是国内非常大的药企了，另一方Lek别看是斯洛文尼亚的药企，来头更大，山德士（Sandoz）下面的厂。山德士原来是诺华底下专门做仿制药和生物类似药的分公司，2023年才从诺华正式拆分出来，算是全球仿制药巨头。
按理说以这两家的地位与能力，别说自己不至于犯这等浑，选CRO的标准应该也不差。
查了一下两家通过一致性评价的时间，正大晴天是第一个拿到瑞舒伐他汀一致性过评的，2017年12月过评。Lek是2019年5月公示过评，当时作为第一个外企过评还引发过关注，因为说明外企仿制药也要做一致性评价。
两个时间差了快一年半，要造假也不能去抄药监局已经公示的文档吧。而看两个文件的建立、修改时间，确实能给点线索：
文档的作者都一样，一个17年建，一个19年建。应该是药监局的人汇总企业递交的评审数据在制作的文档，确实有可能是在文档制作过程中出错了。
至于是把表格拷贝来拷贝去出的错，还是录入时录入了错误的内容，我说不准。像瑞舒伐他汀是两个厂家的表格完全一样，直接拷贝错了表格说得过去，曲美他嗪涉及到Cmax和AUC数据两个表格顺序换过，更像是制表时输错了。我下载了不少文档，每个都是Cmax在表格第一行，只有曲美他嗪这份例外，如此不符合“习惯”的格式，也让我觉得这是在制作文档时出了差错。
事情发生后不久，也有药企解释说自己这边数据没问题。
综合各方面，引起轩然大波的数据雷同，应该是药监局在做公示时出了严重错误。即便不考虑当下公众对仿制药质量高度担忧，那么多家企业把数据交到政府部门，由药监局公示，这既是服从监管，也包含了信任，如此严重而且低级的错误，非常不应该。
诚然，仿制药一致性评价的文件数量非常多，制作这样的文档、录入数据的枯燥程度可以想象。可是对于公众来说，这些公示信息是了解情况的关键窗口，怎么能如此马虎呢？
如今药监局的仿制药一致性评价公示文件无法下载，网上有各种说法。反正现在只要是骂仿制药不靠谱那就是为民请命的英雄。最近我说了些不同意见，各种批评如滔滔江水，延绵不绝。但渲染情绪的英雄，中文网络上太多了，且不说不多我这一个，我也没兴趣做英雄。我想做的，还是一个坚持科学，实事求是的普通人。无论是集采仿制药，还是别的任何问题，好与不好，都看数据，找证据，求一个实事求是。
几年前，媒体报道新冠灭活疫苗如何如何好时，我说这种说法没有根据，已有数据不支持这么说；几年后网上各种传言说打了新冠疫苗得肺结节，我一样说这不符合科学，是误解。两边可能都觉得我是敌对分子，没办法，我确实不可能像一些人那样去靠“立场”站队。
回到一致性评价文件不能下载。出了如此低级的错误，药监局应该会重新审核所有文件，不再提供下载不算意外。但是，简单一个公告说已经修正在我看来并不能回应大家的疑虑，需要有更详细的解释。
现在文件不能下载，需要告知大家为什么这么处理——外界猜测原因，比如我猜是因为要审核所有文件，即使猜对了，和相关部门正式出来说，是有天壤之别的。另外，已经引发了那么大的社会关注，药监局也需要出面说明到底是采取什么措施纠正（原始数据在哪里，怎么核对），以后打算做什么样的改进。你不出来说，大家只好自己脑补，疑虑更深。
就公示一致性文件来说，即便不看几个药企文件数据雷同这么严重的错误，我看了大概三四十份文件（瑞舒伐他汀和丙泊酚的全部、曲美他嗪和苯磺酸氨氯地平片部分），整体感觉真的是做得非常不用心。这么重要的公示文件，都是word文档，看着就很不正规，至少也应该用PDF吧。
因为最近麻药不麻（据说是丙泊酚）引发争议，我把所有丙泊酚的文件也下载看了。不同文件里，别的厂都是AUC 0-t，但有一个是AUC 0-72h：
AUC 0-t里的t应该是最后一个可检测出药物的时间点。作为快速起效的麻醉药，生物等效性真的会看72小时的AUC（血药浓度曲线的曲线下面积）吗？我觉得有点难以置信。
这是否意味着所有一致性评价结果就是随便编个数字？我不这么认为，但药监局的小编也确实麻烦稍微上点心吧。
最后，最近很多人指责我不懂国情，说得委婉的大概叫知识分子懂原理不懂现实。我不在国内生活，确实不敢说了解国情（虽说我认为很多人宣称的了解国情也有些虚伪，例如一线城市中产“了解的国情”真代表国情？），但我以为，真想推动一些能对老百姓有实际意义的事，往往不是建立在什么宏观叙事上，而是依据事实，哪怕着眼点小了一点，证据足了，道理透了，希望才大那么一点点。
大骂仿制药不靠谱，除了引发一些人的恐慌，有什么意义？真以为有多少人能用上原研药？大部分中国人，过去，现在以及将来，用的都会是仿制药。仿制药质量提高离不开有效的监督，但监督是什么？是不讲循证，一棒子打死说中国仿制药不行？还是去找真正有问题的地方。
以前中国仿制药不需要和原研做等效，这是导致当时仿制药质量参差不齐的关键原因，正视这个问题才带来了一致性评价，提升了中国医药行业。
类似的，如今的问题到底在哪里？是一致性评价有不实，企业集采报价低于成本，还是更改生产过程时监管不严，或是都存在？是普遍还是个别，是潜在的风险，还是已经导致现实的质量问题？
对于医药专业的人来说，最重要的就是无论外面吹什么风，坚持科学，坚持循证，有些人说的东西明显偏离了这样的原则，我认为有必要指出，仅此而已。