清朝立国初期，蒙古准噶尔部的崛起改变了西域的政治格局。它攻灭了叶尔羌汗国，建立了准噶尔汗国。准噶尔大汗噶尔丹拥有着恢弘的梦想，他试图重建昔日的游牧帝国。1687年，准噶尔军队向喀尔喀蒙古的各部发起猛烈进攻，从而拉开了准噶尔汗国与清朝之间长达七十多年的争霸战争的序幕。这场斗争以准噶尔的失败告终，其人民或被屠杀，或被同化，逐渐消失在历史的长河中。准噶尔的覆灭也标志着游牧民族最后的挣扎，西北边疆的威胁随之消失，再也无法威胁到中原的安宁。

随着清朝收复西域，曾被准噶尔人扣押为人质的回部宗教首领——大和卓波罗尼都和小和卓霍集占相继重获自由，并在清朝的支持下，掌握了南疆的统治权。然而，双方之间的合作并未持久。清朝政府深信自己是中原正统，西域的统治早在汉唐时期便已有了根基，西域乃是不可分割的一部分。而大小和卓则崇尚麦加为精神家园，视清朝为异教国家，拒绝接受清朝统治，妄图重建和卓家族的神权统治。1757年，乘着天山北路因准噶尔阿睦尔撒纳之乱再度战火纷飞，大小和卓发动了叛乱，史称大小和卓之乱。次年，清军迅速派遣雅尔哈善、兆惠为将，率大军进入西域。虽然清军在初期遭遇了黑水之围的困扰，但最终还是成功平定了叛乱。

1759年初，败逃的大小和卓带着妻子孩子逃至巴达克山。清军通过招降驻扎在帕米尔地区的布鲁特部落（当时清朝称之为柯尔克孜族）为向导，紧追不舍。经过一番追击，大小和卓夫妇仅带着性命逃入巴达克山。而巴达克山的统治者素勒坦沙在面临清朝强大压力时，无奈地决定杀死大小和卓，并将其尸体送交清朝。这场震动西域的大规模动乱，历时两年才最终平息。随着清军平定了天山南北路的战乱，中原王朝时隔近十个世纪，再次重返帕米尔山下。广袤的西域地区，正式划归为新附旧疆，简称新疆。乾隆帝自豪地宣称：岂汉唐宋明诸代，疲中国之财力，而不能得地尺寸者可比！对于清朝而言，新疆的地理位置无比重要，堪称东捍长城，北蔽蒙古，南连卫藏，西倚葱岭，居神州大陆之脊，势若高屋之建瓴。

因此，清政府最初的设想是：在新疆实行郡县制，并将该地区纳入甘肃行省的管理之下，设立甘肃总督兼管巡抚事宜，杨应琚被任命为首任甘肃总督。1759年11月，杨应琚受命前往新疆进行考察，并筹划实施郡县制。根据他提交的草案，军事方面提议设立乌鲁木齐提督，节制伊犁、阿克苏、叶尔羌等地的三总兵，并在各个城市设副将、都司、守备等职；行政方面则提议实行军政合一体制，设立阿克苏、叶尔羌、哈密三兵备道，除叶尔羌道下属的喀什噶尔一府外，其余地区设立厅来管理，由通判、同知等官员负责。但乾隆皇帝对这一方案表示反对，他认为伊犁及回部，非巴里坤、哈密、内地可比，必须驻兵屯田，并且要由满洲大员来驻守。

1762年，为了有效统治从哈密、巴里坤到葱岭、楚河、塔拉斯河流域，清政府决定设立一个新的军职——伊犁将军，以更好地管控西北边疆。伊犁将军驻扎惠远城，统辖当地的军政事务，分设塔尔巴哈台、喀什噶尔等地，驻扎重兵以巩固边防，执行军政合一的管理模式。新疆的疆域被划分为四大政区：伊犁、乌鲁木齐、塔尔巴哈台、喀什噶尔，行政上归甘肃省管理，但实际上由伊犁将军统领全局。

在实际治理中，清政府根据不同区域的实际情况采取了不同的政策：乌鲁木齐、昌吉等地实行郡县制；哈密、吐鲁番等最早归附清政府的地区及游牧部落则实行扎萨克制度；而天山以南地区则实行伯克制。清朝在这些地区设立了不同级别的伯克，负责处理土地、商贾、水利等事务。为了避免地方势力的形成，清朝废除了伯克的世袭制，改为流官制，并要求五品以上的伯克定期前往中央朝觐。

同时，清朝还采取了一系列削弱伊斯兰教影响力的措施。禁止阿訇干预政事，明令禁止阿訇挑选伯克，甚至只允许少数阿訇的子孙继承职务。对于原先实行的伊斯兰教法，清政府逐渐实施禁令，至同治元年（1862年）明确规定，新疆将依照《大清律例》进行判案，彻底禁止查经拟罪。此外，天课制度被废除，伊斯兰寺院的土地上的燕齐农奴也被编入民籍，使之成为向清政府直接纳贡的臣民，这大大削减了伊斯兰教的经济来源。

由于准噶尔战争带来的影响，新疆北部人口骤减，许多地区变得空旷。为了填补这一空白，清政府发起了大规模的移民屯垦计划，组织甘肃等地的贫民迁往新疆，安置在这些荒芜的地方。移民不仅可以得到路费和住宿，还会分配到土地。许多内地居民纷纷响应，逐渐在新疆建立了聚居区，特别是乌鲁木齐到巴里坤一带，定居户数迅速增长，成为新疆最繁荣的地区之一。农业生产也迅速恢复，至乾嘉年间，新疆的年产粮量接近200万石，粮价低廉，成为全国少数的富饶之地。

尽管清朝采取了诸多安抚政策，但也实施了严格的民族隔离政策。为了防止民族冲突，清朝下令禁止汉人与维吾尔族杂居。南疆的汉人被严格限制，只能住在汉城，而维吾尔族人只能居住在回城。在这种政策下，维吾尔族与汉族之间的交流受到严格限制，甚至回族与维吾尔族的交往也被严控。与此同时，商贸仍然繁荣，各地的商业活动蓬勃发展，商人们不畏艰难险阻，纷纷前往新疆，带来了繁荣的经济景象。

随着准噶尔的灭亡，清朝在中亚建立起了宗藩体系，浩罕、巴达克山等国纷纷向清朝称臣纳贡。然而，清朝沉浸在自视为天朝上国的幻梦中，未曾料到即将到来的危机。布哈拉汗国在长期战乱中陷入混乱，浩罕汗国趁机崛起，填补了准噶尔留下的权力真空，逐渐壮大，并在接下来的一个世纪里不断挑战清朝的西北边疆。

位于天山西部的费尔干纳谷地，是中亚的交通要道，自古便是商贸重地。早在唐代，玄奘法师便称赞这里土地膏腴，稼穑滋盛。这片土地的重要性不言而喻，各国纷纷争夺。浩