贞观十七年(643年),唐太宗回忆起自己当年的辉煌,挂起二十四功臣图像在凌烟阁,其中长孙无忌排名第一。四月,太子李承乾谋反被揭发,长孙无忌与房玄龄、萧瑀、李勣等一起,负责审讯自己的外甥。 长孙无忌此时已是大唐权力中心的资深官员,他有足够的身份优势和朝廷地位,对太子继承问题有重大影响。确认太子谋反后,长孙无忌主张废除李承乾,并开始考虑接任的候选人。在剩下的两个外甥中,长孙无忌首先看中了魏王泰,认为魏王聪慧、才华横溢,并且在士人中有广泛影响。但魏王不尊重自己,长孙无忌认为,如果魏王继位,自己的政治地位将受到威胁。因此,他不愿让魏王成为太子。
晋王治则是一个性格温顺、听话、依赖舅父的人。作为开国功臣的长孙无忌,深知太宗百年之后,自己和其他贞观老臣希望延续当时的政策,维持自己在权力中心的位置。因此,长孙无忌支持晋王治继位,认为一个仁孝、较为软弱的皇帝才利于自己掌控权力。 当太宗决定废除太子并剥夺魏王继位资格后,长孙无忌极力推动晋王治成为太子,并亲手扶持外甥登上太子之位。后来,长孙无忌一度想将太子更换为更英武的吴王恪,但在太宗面前坚决表示反对,认为太子治仁厚稳重,最终使得太宗坚持原定计划。太子治感激长孙无忌的支持。 贞观二十三年(649年),唐太宗去世,太子治继位成为高宗,长孙无忌被授为太尉,继续掌控大权。自此,长孙无忌成了实质上的权力核心,长期辅佐太宗和高宗,影响深远。 到了永徽六年(655年),长孙无忌依然是唐朝的实际掌权者。他通过打击政敌,巩固了自己在朝中的地位。他排除了许多政敌,包括荆王李元景、吴王李恪等人,这一系列的政治斗争将朝廷的权力结构彻底改变。在这场权力斗争中,长孙无忌在某些时候曾自信过度,忽视了太子治的变化。最终,尽管他曾是关陇贵族的领袖,却在权力斗争中被来自新兴官僚的平民力量击败,最终为皇权的排他性所吞噬。