宣德三年（1428）年，朱瞻基放弃了明军浴血奋战20年得来的交趾行省（今越南），大明的势力退出了中南半岛。明军从交趾撤军在中南半岛和大明的西南边境引起了巨大的震动，昔日将明军视作天神的土司们在交趾人的鼓励下也开始跃跃欲试，试图摆脱大明搞“独立”，大明的西南局势俨然成了一个火药桶。

正统三年（1438年）十二月，大明册封的麓川平缅（治今云南瑞丽）宣慰使思任发进攻掠夺云南的腾冲、南甸、孟养等地，拉开了反叛大明的序幕。当时明军刚刚在狼山之战中大败宿敌鞑靼，本欲趁大胜之余威进攻瓦剌，彻底解决草原问题。但麓川的突然反叛，打乱了大明的战略部署，大明只得将战略重心从长城以北转向西南边境。正统四年（1439年）正月，明英宗朱祁镇诏命世镇云南的黔国公沐晟（沐英之子）、左都督方政、右都督沐昂率明军讨伐思任发，并以太监吴诚、曹吉祥监军，这也是太监第一次插手帝国军界。

面对明军大举来袭，思任发使出诈降计策，骗得沐晟信任，并在受降仪式时突袭明军，导致明军大败，明军只得暂时撤退，结束了草草的一征麓川行动。正统六年（1441年）正月，朱祁镇任命此前在狼山之战中大放异彩的蒋贵为征蛮将军，主持二征麓川行动。同年十一月，蒋贵大破叛军的精锐象兵部队，斩杀叛军十余万，麓川震动。但因为明军师老兵疲，只得再次撤退，思任发得以躲过一劫，不久后又开始袭击云南各州县。

正统七年（1442年）十月，英宗再次任命蒋贵为征蛮将军，主持三征麓川行动。次年二月，明军在缅甸境内遭遇思任发叛军主力，双方会战，叛军大败。思任发再次逃去，明军俘虏思任发的妻子、儿子后班师，但因为思任发外逃后持续作乱，并于正统十三年（1448年）三月，掠夺孟养，杀戮军民无算，依旧为祸西南。

不久后，朱祁镇任命兵部尚书王骥为四征麓川的总指挥，受命节制宫聚、张軏、田礼、方瑛、张锐诸将，率南京、云南、湖广、四川、贵州土汉军13万征讨思任发。第四次征麓川行动是历次以来规模最大的一次，也说明了明廷誓要彻底荡平麓川的决心。正统十三年（1448年）十月，明军抵达金沙江，攻破叛军的金沙江防线，乘胜抵进孟养，沿途山寨俱被攻破，明军一路势如破竹，思任发也在乱军中被杀，其部众拥立其子思禄上位。思禄认为再和大明打下去早晚会被灭，于是转而寻求与明军主将王骥谈判。王骥也认为麓川地势险峻，远离内地，长达10年的战争已经严重拖垮了大明的国力，况且大明的心腹大患在北方草原而不是西南山地，王骥遂建议朝廷接受思禄的和谈要求，尽快结束麓川战事，明廷接受了王骥的建议。

最终双方以实际控制区为界停战，思禄对大明称臣接受明廷的册封，成为大明帝国体制内的麓川宣慰司宣慰使，大明在面子上赢得了胜利，四征麓川至此划上了一个句号。

从正统三年到正统十三年，明军先后四次讨伐遥远的麓川，累计投入数十万兵力，伤亡更是不计其数，消耗大量钱粮，使得仁宣之治的积累为之一空。更要命的是，大明错过了消灭瓦剌的黄金时机，瓦剌则利用大明深陷麓川战场无暇北顾的时机，兼并了鞑靼、降伏了兀良哈，初步统一草原，成为大明新的强敌。就在明军四征麓川后第二年（正统十四年、1449年），瓦剌太师也先在土木堡聚歼明军20万精锐，是为土木堡之变，大明帝国由盛入衰，从朱元璋建国、朱棣开疆拓土、朱瞻基仁宣之治以来，大明帝国昂扬向上的国势被拦腰斩断，大明盛世也成为了往事。