毛纪是明朝中期的一名官员，出现在山东掖县，于成化末年，成功考中了乡试第一名，成功登进士，选为庶吉士。

在弘治初年的时候，被授予翰林检讨，后提拔为翰林修撰，充经筵讲官，简侍东宫讲读。后因为参与编修的《会典》，迁为翰林侍读。

到了武宗皇帝继位的时候，毛纪改为左谕德。

过了一段时间，因为《会典》里被查出一点小纰漏，所以毛纪被降职为翰林侍读。

不久后参与编修的《孝宗实录》完成，毛纪被提拔为侍讲学士。正德五年，毛纪被提拔为户部右侍郎。

到了正德十年时，毛纪进一步提拔为礼部尚书。过后，有乌思藏使者前来入贡，他们声称有活佛能前知祸福。

武宗皇帝很高兴，赶紧派遣中官刘允带着一百三十名锦衣卫官员，数千名卫卒及私仆隶过去迎接，刍粮、舟车费所造成的消耗多达百万。

毛纪就此上书表示：“乌思藏距离京师两万多里，即便自四川雅州出境，也需要过长河西行数月方才可以到达乌思藏。在这一段路程中，是没有邮驿、村市。一切资费都需要在四川先采办好。而四川连年用兵，盗贼好不容易才刚刚平定，蛮寇又再度作乱。四川老百姓本来就生活十分困竭，如果再加上这些资费的话，恐怕又会导致变乱发生。”

除了毛纪以外，内阁梁储、靳贵、杨一清等大臣也都一一上书切谏，但都没有得到报闻。

过后，毛纪又以储嗣未建为由，上书请求早定大计，武宗皇帝也不听从。

正德十二年时，毛纪兼东阁大学士入预机务。

后来，宁王造反，武宗皇帝兴致勃勃地带兵南征，毛纪则负责辅佐内阁大臣杨廷和留守北京。等到武宗皇帝回来后驾旋，毛纪得以被晋升为少保、户部尚书、武英殿大学士。

到了嘉靖皇帝继位之后，录定策功，毛纪被加伯爵。不久后，嘉靖皇帝准备追尊其生父兴献帝，很多阁臣执奏表示不可以，导致忤旨受到惩罚。嘉靖三年时，内阁大臣杨廷和、蒋冕等人相继被免职。

毛纪由此得以当上了内阁首辅，但他也依旧同杨廷和、蒋冕等大臣一样，不同意嘉靖皇帝追尊生父的要求。

嘉靖皇帝委曲谕意，毛纪始终不肯听从。很多大臣也因此伏阙哭谏，嘉靖皇帝直接下令将这些人都给逮捕起来。毛纪上书为这些哭谏的官员辩解乞原，嘉靖皇帝为此龙颜大怒传旨指责毛纪要结朋奸，背君报私。

毛纪上书表示：“对国家政事进行商榷，然后判断是否可以施行，这是身为内阁大臣的本职工作。过去，在大礼议中，陛下平台召对，司礼传谕，这看似是在同内阁大臣商榷，然而实际却是陛下您在自己独断专行。而对于朝廷大臣，动辄就笞罚数百，这是祖宗所未有过的事情。”

“要结朋奸，背君报私，这些都是臣下平日里所痛恨的。如果臣下有一于此，罪何止罢黜！今天陛下你以此为由来怀疑臣下的忠节，臣下哪里来的颜面继续待在朝廷之上。乞赐骸骨归乡里，以全终始。希望陛下接下来能够法祖典学，任贤纳谏，审是非，辨忠邪，以养和平之福。”

嘉靖皇帝见毛纪如此亢直不屈，心里很是不爽，便同意他辞官回家，驰驿给夫廪如故事。

毛纪本人于嘉靖二十四年病逝，享年八十三岁。