太平军进军湖北，尤其是攻克武汉三镇后，湖北及其邻近各省纷纷告急。咸丰帝不顾财政经济困难，进一步调兵遣将，妄图阻止太平军的前进并进而将其歼灭于长江中游地区。由于摸不清太平军下一步的进军方向，只得分兵防堵，并企图把扼守要地与主动进剿结合施行。

他接连任命三名钦差大臣，指挥长江中下游地区的作战：以向荣代替徐广缙为钦差大臣，指挥三万清军紧随太平军不舍；任命署河南巡抚琦善为钦差大臣，会同直隶提督陈金绶等，指挥从陕甘、直隶、山东、山西等省调来的清军一万九千名和从吉林、黑龙江调来的马队四千名，于河南南部的南阳、信阳、商城一线防堵太平军北上；任命两江总督陆建瀛为钦差大臣，统筹苏、皖、赣三省军务自金陵率兵赶赴九江一带，防堵太平军沿江东下。

此外，命原云贵总督罗绕典与荆州将军台涌合力筹防襄阳；命署四川总督裕瑞选派将领酌带精兵，进至四川、湖北交界一带防堵。以上总兵力约计七八万之多。同时，还命令南北各省普遍组织团练，凡在籍官员和地方豪绅，均须筹银募勇，以镇压风起云涌的人民起义此时，在太平军内部，对下一步的进军方向又产生了争论：有人主张建都武昌，“遣兵道襄樊”，北进中原；有人主张东取金陵，“踞为根本，徐图进取”。两种意见一时统一不起来，最后杨秀清假托“天父降凡”，坚持其进军金陵的一贯主张，才结束了这场争论。

当时，太平军无论“北走信阳，东下九江，西上荆襄，南回岳州之路，(清军)俱属空虚”。但从清廷的决心和部署看，河南方向兵力较强，长江下游则相对薄弱。从太平军本身来说，由于在益阳、岳州、武汉一带获得了数以万计的船只，并已编成水营”，成为太平军的一支重要作战力量和运输队伍，因此，顺江东下，不仅可以直接威胁清王朝赖以生存的南北水陆运输线和江南财源要地，而且能充分发挥水营的作用(如果北上中原，就不能发挥水陆配合作战的特长)。

所以，从双方实力和天时、地利等条件来看，太平军顺江东下的决策还是较为可取的在武汉，太平军又吸收大量群众参加自己的队伍，形成了湘南扩军以来的第二次扩军高潮。据称，太平军离开武汉时，武昌城中“男子从者十之九女子从者十经过短期休整之后，太平军于1853年2月9日(咸丰三年正月初二日)放弃武汉。

洪秀全、杨秀清等率领号称五十万之众(兵力约十余万)、船万余艘，水陆并进，浩浩荡荡地顺江东下。陆路由胡以晃李开芳、林凤祥等率领，沿长江两岸推进；水路由东、北、翼三王及秦日纲罗大纲、赖汉英等率领，顺流而东。天王洪秀全随水路行动2月15日，秦日纲、罗大纲所率先锋水师于鄂东广济县南的老鼠峡一带大败陆建瀛的江防军(约三千人)，毙其翼长寿春镇总兵恩长。陆建瀛在九江闻败，仓皇弃师先逃，返回金陵。沿江防兵纷纷溃散。

此后，太平军长驱直进，先锋水师于2月18日占领九江,24日攻破安徽省城安庆，杀巡抚蒋文庆，并缴获大批军需物资°。2月26日至3月7日，又连克安徽池州、铜陵、芜湖、太平府(今当涂)及和州(今和县)。由于水路太平军进展神速，陆路太平军也未遇多大抵抗即顺利地进抵金陵城下。在进军途中，各地人民纷纷参军，使太平军的人数大增，号称百万。清廷在得知九江安庆失守后，急命向荣率兵赶赴江苏，命琦善、陈金绶率兵急趋安徽(后又令其由皖北进兵江南)，协助防守，并保卫南北漕运。