清兵在吴三桂的引导下大举入关,攻占了北京城,一路追杀大顺农民起义军又连连告捷,实在有些喜出望外。他们一开始还打着“为明帝复仇”的旗号，后来则干脆自己公然取而代之。

1644年9月,清顺治帝从沈阳迁来北京,定北京为清朝的首都。但是,满清心里明白,李自成和张献忠不除,他们还是不能高枕无忧。

张献忠仿佛是对满清挑战,于这年10月在四川成立了大西政府,以成都为西京，以原来的蜀王宫殿为行宫，以王府正殿为承天殿,改元大顺,定国号为大西，称西王，命部下称自己为“老万岁”。

而李自成仍据守关中，8月21日，还在西安为自己的诞辰庆祝了一番。在这两个义军领袖中，清摄政王多尔衮更不敢小觑的还是李自成。

于是,清朝于10月下旬尽出八旗主力,和明朝降军，分两路向大顺发动了全面进攻。第一路是以和硕英亲王阿济格为靖远大将军，率领降将吴三桂、尚可喜等满、汉、蒙联军,由大同进发,穿越榆林入塞,进犯李自成的根据地陕北;第二路是以和硕豫亲王多铎为定国大将军，率领明朝降将孔有德等满、汉诸军,先假作进攻江南,暗中却由豫北渡过黄河,直扑潼关。

两路清军事先相约,在西安会师,均志在必得。临行前，多尔衮再三对部下说:“破了关中，则大业可成!”

1645年的正月,大顺军与清军在潼关展开激战。大顺军将领刘芳亮奋勇抵抗,清军运来威力极强的红衣大炮攻关,双方苦战了3天3夜,均伤亡惨重。最后,大顺军终于支撑不住，潼关失陷了。

这时,陕北前线也激战正酣,李过、高一功率领大顺军,坚守榆林、延安一带,与清军各有胜负。不久，李自成得知阿济格即将由宁夏南下,知道连西安也守不住了,于是又焚烧了宫室,带着士卒和老营家属汇合从潼关撤回的部队约13万人,于正月十三日撤离西安，一路南下。

听说多铎已经攻占西安，多尔衮忍不住额手称庆，喜形于色,连呼:“大业可成!大业可成!”

为了保存大顺军的实力，李自成在南下过程中，一路汇合原来根据地的驻军兵力，人马渐增至20万。

然而，当李自成到襄阳之时,投机分子牛金星看到义军节节败退，大势已去，便悄悄逃走了。后来，他甚至还让自己的儿子、原任大顺政权襄阳府尹的牛佺当了清朝的小官。自己则龟缩于儿子的官衙内，逍遥地当起了老太爷。至此，李自成才追悔莫及痛恨自己不辨忠奸,误杀了李岩。

而李过、高一功在延安苦守了20余天之后，听说李自成已经南下,便突围而出，率军寻找李自成的大部队。李自成这时对大顺军还是有信心的。大军虽然一路南撤，但他仍不忘整肃军队,增强战斗力。

虽然遭受了极大的挫折，他仍然保持了昂扬的斗志，坚信自己会像以前一样再次从挫折中奋起。