Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 | 热心肠日报
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Cell：不耐受山梨醇，与肠道菌群有何关系？
Cell——[64.5]
① 山梨醇是一种常用于无糖食品的天然低热量糖醇，过量摄入可导致渗透性腹泻，本研究揭示了肠道菌群介导的山梨醇不耐受的机制，以及通过菌群干预进行改善的可行性；② 抗生素暴露加上高脂饮食，可引起肠道菌群改变（梭菌纲等肠菌耗竭），削弱菌群代谢山梨醇的能力（菌群山梨醇脱氢酶水平降低），导致小鼠持续的山梨醇不耐受；③ 补充能代谢山梨醇的特定益生菌（如大肠杆菌Nissle1917等），可在不恢复梭菌（代谢山梨醇的主要肠菌）的情况下，保护小鼠抵抗山梨醇不耐受；④ 补充产丁酸的粪厌氧棒杆菌，可以恢复梭菌数量，从而防止山梨醇引起的腹泻；⑤ 丁酸通过刺激肠上皮PPAR-γ信号激活线粒体功能，可恢复结肠上皮缺氧，从而促进菌群恢复，提高山梨醇脱氢酶水平，预防山梨醇不耐受，使用5-氨基水杨酸等PPAR-γ激动剂也有此效果。
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High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota
2024-02-15 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.029
Nature Reviews：真菌与癌症（观点）
Nature Reviews Cancer——[78.5]
① 特定的真菌可能与特定的癌症类型有关，大多数肿瘤内真菌含量极低，肿瘤内细菌和真菌可能通过共享的“归巢”机制在肿瘤和肿瘤微环境（TME）中相互作用，不同的TMEs可能产生不同的真菌组特征；② 非邻近细菌和真菌分泌的大量微生物抗原、代谢物、小分子和毒素通过人体循环和淋巴系统传播，可以激活远端部位的模式识别受体，促进炎症信号传导并导致DNA损伤，启动的粘膜免疫细胞可以迁移到体循环中，并在远处影响肿瘤调节；③ 肿瘤内真菌和细菌之间的相互作用可能会影响TME的局部条件，对肿瘤发生、进展以及治方面具有重大影响；④ 通过操纵肠道或肿瘤内的细菌和真菌组，同时使用微生物衍生的益生菌或益生元、代谢物和小分子作为佐剂来增强放疗、细胞毒性化疗和免疫治疗的有效性，可以显著影响当前抗癌治疗的有效性。
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Fungi in cancer
2024-02-12 , doi: 10.1038/s41568-024-00665-y
靶向肠道菌群治疗慢阻肺
Gut——[24.5]
① 本研究通过香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺病（COPD）和粪菌移植（FMT）实验，揭示了肠道菌群通过肠-肺轴在COPD机制中的关键作用，发现FMT或补充复合碳水化合物可以缓解COPD症状；② FMT减轻了COPD的主要症状（炎症、肺泡破坏和肺功能受损），以及结肠组织病理和全身免疫改变；③ Muribaculaceae、脱硫弧菌科和Lachnospiraceae相对丰度增加促进了COPD的发病机制，且COPD中微生物葡萄糖和淀粉代谢能力下调；④ 抗性淀粉可减轻COPD小鼠的炎症和肺气肿，菊粉可减缓人类COPD的症状和恶化程度。
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Faecal microbial transfer and complex carbohydrates mediate protection against COPD
2024-02-08 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330521
国内团队Nature子刊：共生菌调节肠道免疫耐受的新机制
Nature Communications——[16.6]
① 浙江大学朱书团队发表研究，揭示了一种肠道共生菌调节结肠炎免疫耐受的新机制；② 该研究发现，具有新霉素抗性的菌群能缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，其中纽约杜氏杆菌（Dn）通过其代谢物调控Th17/Treg免疫平衡并增强肠黏膜屏障，发挥抗肠炎作用；③ 一方面，Dn产生丙酸，经SCFA-GPR43轴激活Treg介导的免疫抑制；④ 另一方面，Dn代谢物L-赖氨酸（Lys）能作用于结肠固有层树突状细胞（DC），激活其芳香烃受体（AhR）以上调吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）表达，促使DC色氨酸代谢向犬尿氨酸（Kyn）途径转换，进而诱导Treg分化；⑤ Dn的人类同源菌无害梭菌可产生L-Lys，通过上述AhR-IDO-Kyn轴诱导Treg介导的免疫耐受，或是防治炎症性肠病的潜在微生态制剂。
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Dubosiella newyorkensis modulates immune tolerance in colitis via the L-lysine-activated AhR-IDO1-Kyn pathway
2024-02-13 , doi: 10.1038/s41467-024-45636-x
中山大学Nature子刊：野生长臂猿肠道噬菌体随季节性饮食变化的进化动态
Nature Communications——[16.6]
① 中山大学的范朋飞和黄立南作为共同通讯发表最新研究，通过对6只野生长臂猿连续15个月的粪便样本和饮食行为数据分析，识别到39198个烈性噬菌体和温和噬菌体基因组；② 随着长臂猿从高果实饮食转向高叶子饮食，噬菌体种群的丰度出现季节性波动，特别是烈性噬菌体的增加以及温和噬菌体的减少；③ 功能分析揭示在高叶季节，温和噬菌体基因组上毒素-抗毒素基因通过水平基因转移富集，可能为其原核宿主提供优势；④ 噬菌体-宿主的生态动态是由尾丝和DNA引物酶基因在烈性和温和噬菌体基因组上的共同进化过程所驱动。
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Eco-evolutionary dynamics of gut phageome in wild gibbons (Hoolock tianxing) with seasonal diet variations
2024-02-10 , doi: 10.1038/s41467-024-45663-8
国内团队Science子刊：BCL6调控肠道T细胞的胸腺发育
Science Immunology——[24.8]
① 上海交通大学董晨团队探讨了转录因子BCL6在肠上皮内淋巴细胞（IELs）胸腺发育中的作用；② BCL6缺失导致CD8αα+ αβ IELs几乎不存在，即BCL6对这类细胞的选择和分化至关重要；③ 约50%的CD8αα+ αβ IELs和大多数经拮抗选择后的胸腺PD1+ IEL前体细胞（IELp）中表达BCL6；④ BCL6缺失抑制胸腺中早期IELp的生成，且BCL6在IELp中的表达由胸腺TCR信号通过ERK依赖的方式诱导；⑤ BCL6缺失导致IELp在拮抗选择过程中凋亡增加且分化和成熟损伤；⑥ 本研究揭示了BCL6是CD8αα+ αβ IELs胸腺发育过程中的关键的转录因子。
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BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte lineage
2024-02-09 , doi: 10.1126/sciimmunol.adk4348
国内团队Nature：绘制中国人的肝癌基因图谱
Nature——[64.8]
① 上海交通大学王红阳、北京大学白凡、国家肝癌科学中心/东方肝胆外科医院陈磊与团队发表研究，通过对494例肝细胞癌（HCC）样本进行深度全基因组测序，揭示了中国人HCC的详细基因组特征和进化历史，为临床治疗提供重要参考；② 鉴定出6个编码和28个非编码的新驱动候选基因（非编码突变与肝代谢的失调有关），以及5种之前未描述的突变特征，包括与马兜铃酸相关的插入/缺失和双碱基特征，以及一种新的单碱基替换特征SBS_H8；③ 通过五核苷酸环境分析和实验验证，确认SBS_H8与马兜铃酸相关的SBS22有明显区别；④ HBV整合可以形成染色体外环状DNA，导致拷贝数和基因表达的增加；⑤ 染色体破碎、染色体重排和染色体突变等灾难性事件也可能发生在肝癌发生的后期阶段；⑥ 体内外实验发现，纤维蛋白原α链（FGA）作为编码和非编码的候选驱动因子，能够调控HCC的进展和转移。
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Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas
2024-02-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07054-3
NEJM：首款NASH疗法有望问世！
New England Journal of Medicine——[158.5]
① 在resmetirom的3期临床试验中，评估了resmetirom治疗有明显肝纤维化（纤维化2级或3级）的NASH患者的效果，发现其能够同时改善肝纤维化和清除非酒精性脂肪性肝炎（NASH）症状，且严重不良事件的发生率与安慰剂组相似；② 在接受80和100 mg的resmetirom治疗的患者中，分别有25.9%和29.9% NASH改善且无肝纤维化恶化，安慰剂组仅有9.7%；③ 肝纤维化至少一级改善且无NAFLD活动评分恶化的比例在80和100 mg的resmetirom组分别为24.2%和25.9%，而安慰剂组为14.2%；④ Resmetirom组的低密度脂蛋白胆固醇水平显著下降，但伴有较高的腹泻和恶心发生率，严重不良事件的发生率在试验组间相似。
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A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis
2024-02-08 , doi: 10.1056/NEJMoa2309000
国内团队Cell子刊：膳食反油酸增强肿瘤抗原呈递和癌症免疫
Cell Metabolism——[29]
① 华中科技大学王维民、褚倩、吕付佳团队发现膳食中反油酸通过ACSL5促进肿瘤抗原呈递和癌症免疫；② ACSL5作为免疫依赖性肿瘤抑制因子，通过调节MHC-I介导的抗原呈递，增强肿瘤对体内PD-1阻断疗法的敏感性和体外CD8+ T细胞介导的细胞毒性；③ 补充反式长链脂肪酸（EA）可抑制肿瘤生长，并增强PD-1阻断疗法的疗效；④ 临床上，ACSL5表达与肺癌患者的生存率正相关，血浆EA水平也能预测免疫疗法的效果；⑤ 本研究发现，通过调节ACSL5表达或通过膳食补充EA可增强肿瘤抗原呈递和癌症免疫力，为提高免疫疗法效果提供了新策略。
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Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5
2024-02-12 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.012
Cell：特定的膳食PUFA磷脂促进细胞铁死亡
Cell——[64.5]
① 本研究揭示了二酰基-PUFA磷脂酰胆碱（PC-PUFA2s）在调控线粒体稳态和促进铁死亡中的关键作用，为理解脂质代谢与铁死亡敏感性的机制提供了新见解；② 膳食中的PC-PUFA2s在多种癌细胞系中诱导铁死亡，且特异性地增加细胞中PC-PUFA2的积累；③ PC-PUFA2s与线粒体电子传递链相互作用，产生线粒体活性氧物质（mtROS）以启动脂质过氧化；④ 线粒体靶向抗氧化剂可保护细胞免受PC-PUFA2诱导的mtROS、脂质过氧化和细胞死亡；⑤ 因此，PC-PUFA2s或可成为调节铁死亡的诊断和治疗靶点。
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Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis
2024-02-15 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.030
3期临床失败，工程菌明星公司Synlogic裁员90%，停止运行
① 2月12日，Synlogic公司宣布，终止SYNB1934治疗苯丙酮尿症（PKU）的3期临床试验Synpheny-3；② 该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）评估之前的内部审查结果，评估结果表明该试验不太可能达到其主要终点，并非基于对安全性或耐受性的担忧；③ 基于此，Synlogic将停止运营，并减少90%以上的员工，只保留某些员工来协助战略审查和协助终止研究；④ 受此消息影响，Synlogic股价腰斩，目前市值仅剩1600万美元；⑤ Synlogic公司董事会计划对战略选择进行评估，以提高股东价值，其中包括但不限于收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、解散或其他战略交易。
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3期临床失败，卢冠达创立的合成生物明星公司Synlogic裁员90%，停止运行
2024-02-12 , 生物世界
武田口服小分子疗法Eohilia治疗EoE获美国FDA批准
① 2月13日，武田（Takeda）公司宣布，美国FDA批准Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者；② 这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法，有望解决患者的显著未竟需求；③ FDA的批准是基于两项为期12周的随机双盲、含安慰剂对照的临床试验，在这两项试验中，参与者接受每日两次Eohilia或安慰剂的治疗；④ 试验结果显示，Eohilia组患者达到组织学缓解（histologic remission）的比例在研究1中达到53.1%，显著高于安慰剂组（1%），在研究2中，Eohilia组这一数值为38%，安慰剂组为2.4%；⑤ Eohilia是布地奈德的一种新型口服粘性制剂，它能够局部粘附在粘膜上，从而在食道部位产生活性，是针对EoE特别设计的配方。
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速递 | 首款！武田口服小分子疗法获美国FDA批准
2024-02-13 , 药明康德
癌症新锐Freenome获罗氏等超2.5亿美元支持
① 2月16日，Freenome公司宣布，完成由罗氏（Roche）领投的2.54亿美元（约合人民币18.20亿元）融资；② 这笔资金将用于推进基于其多组学平台构建的单一癌症和特定多种癌症早期检测项目；③ 该多组学平台使用计算生物学、机器学习和其他技术来开发筛查工具，以期在最早、最可治疗的阶段检测癌症；④ Freenome公司的初始项目专注于致命癌症——结直肠癌和肺癌，并正在进行2项相关的注册研究；⑤ 此外，Freenome公司正在开发一系列针对单一癌症和多种癌症测试。
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获罗氏等超2.5亿美元支持，癌症新锐专注在这个领域
2024-02-16 , 药明康德
新锐BioAge完成1.7亿美元融资，开发减肥药物
① 2月14日，BioAge Labs宣布完成由Sofinnova Investments领投的1.7亿美元（约合人民币12.18亿元）超额D轮融资；② 所获得的资金将用于支持BioAge公司的主打在研药品azelaprag的2期临床开发，该药物将与礼来的Zepbound（tirzepatide）和其他肠促胰岛素（incretin）联合治疗肥胖症；③ Azelaprag是一种口服的apelin受体激动剂，当与肠促胰岛素类药物结合应用时，能显著促进体重下降并改善身体成分；④ 在1b期临床试验中，azelaprag已证明能够在健康老年志愿者进行卧床休息期间，促进肌肉代谢，增加能量消耗，从而有效防止肌肉萎缩。
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降脂又增肌！口服小分子与礼来减重疗法联合，新锐完成近2亿美元融资
2024-02-14 , 药明康德
认养一头牛上交所主板IPO终止
① 2月6日，上交所宣布终止认养一头牛控股集团股份有限公司的IPO审核；② IPO终止原因为保荐人中信证券申请撤销保荐；③ 认养一头牛此次IPO原计划募资18.5亿元；④ 公司2019年至2021年营收分别为8.65亿元、16.5亿元、25.66亿元；⑤ 2022年上半年营收达15.97亿元，净利润为9419.5万元。
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认养一头牛上交所主板 IPO 终止
2024-02-07 , Foodtalks
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