甲流、乙流抗病毒药物如何选择？看看最新指南怎么说！
流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行。近期，无论是甲型流感还是乙型流感，均占据各大医院发热门诊和呼吸门诊的大多数患者。
流感多为自限性，但是对于老年人、年幼儿童、孕产妇、肥胖者和有慢性基础疾病等高危人群，可发生重症流感，少数病例进展快，发生急性呼吸窘迫综合征、急性坏死性脑病或多器官功能不全等，病情严重者甚至导致死亡。因此，规范抗病毒治疗是治疗流感的关键，本文将根据最新指南共识梳理成人流感抗病毒诊疗要点。
01
早期识别和诊断
要做好流感的早期识别和诊断，除了掌握流感常见的临床表现外，更应深入了解特殊人群的临床表现。同时掌握流感常用的病原学诊断技术，及时送检合适的标本进行检测。
推荐意见 1：在流感流行季，对重症或有重症流感高危因素的「流感样病例」或临床怀疑流感特殊临床表现的患者，应留取鼻咽拭子或口咽拭子进行病原学检测，以明确诊断。但要注意的是，应尽早给予抗流感病毒药物治疗，不必等病原学结果（中等证据，强推荐）。
我国流感样病例的定义为发热（腋温 ≥ 38 ℃），伴咳嗽或咽痛，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据。所有呼吸道病毒都会导致类似的症状和体征，从而降低流感病例定义的诊断效力。只有临床症状的流感诊断可能导致误诊和随后的不当治疗。因此，单凭临床表现可能无法区分流感。
然而，在流感季节，将出现发热的流感样症状患者作为可能感染流感病毒的患者进行评估和治疗是合理的。
除掌握流感样病例定义外，还需特别重视流感在特殊人群中的临床表现，避免误诊、误治。常见的特殊人群流感临床表现如下：
（一）老年人
老年人的临床表现可能不典型，与其他年龄组相比无发热或发热不明显，但通常下呼吸道症状明显，包括咳嗽、咳痰、气喘和胸痛。老年患者的主诉也可能不太典型，如厌食和精神状态改变，潜在慢性阻塞性肺疾病或充血性心力衰竭患者的基础疾病加重，如呼吸状态恶化。
（二）免疫功能低下或免疫抑制人群
免疫功能低下者，如接受移植、化学治疗或生物和非生物疗法的患者，出现流感并发症的风险更高，流感病毒转阴时间延长，下呼吸道感染发生率增加。在免疫功能受损的人群中，流感可进展为下呼吸道感染，也可能出现横纹肌溶解和心肌炎等。
（三）孕妇
妊娠期女性发生流感的临床表现与普通患者相似，但流感相关肺炎易加重，早产及胎儿死亡风险增加。其特征表现是突然出现发热、头痛、肌痛等不适，伴有咳嗽、咽痛和流涕。当累及中枢神经系统时，可出现脑病、脑膜炎、脑炎和吉兰-巴雷综合征。
（四）儿童
5 岁以下儿童是流感的高发人群，也是易发展为重症病例的高危人群。流感的临床症状因年龄不同而各具特点，大多以高热、咳嗽等呼吸道症状起病，部分可伴有呕吐、肌肉酸痛，多数症状在 3～ 7 d 可缓解。患儿首发症状以发热、咳嗽常见，且以高热为主。
推荐意见 2：在具备核酸检测能力的医疗机构，建议送检鼻咽拭子或口咽拭子检测流感病毒核酸。在不具备核酸检测能力的医疗机构，可选择送检鼻咽拭子或口咽拭子检测流感病毒抗原。在流感流行季，抗原检测结果阳性，支持诊断，但阴性结果不能排除流感病毒感染。在流感低发时期，需警惕流感抗原检测结果假阳性的可能（中等证据，强推荐）。
在病原学检测技术上，首选核酸检测，条件不允许时，可进行抗原检测。核酸扩增检测（NAAT）的灵敏度明显高于抗原检测。需要注意的是，目前的抗原检测技术对禽流感灵敏度低，阴性结果不能排除诊断，不建议使用。
02
首诊病情评估
推荐意见 3：推荐采用快速序贯器官衰竭（qSOFA）评分对可疑、临床诊断或确诊流感患者进行首诊的病情评估。0～1 分可考虑在门诊或普通病房治疗，≥ 2 分应考虑收入 ICU 治疗（中等证据，强推荐）。
对所有疑似或确诊流感患者，在首诊时都应进行详细病情评估，区分有无重症高危因素。无重症高危因素的单纯性流感患者建议门诊治疗。有重症高危因素和并发症的疑似或确诊流感患者需根据病程及临床表现，根据病情严重程度，进行合理收容和诊治。具体流程见图 1。
图 1 疑似或确诊流行性感冒患者首诊病情评估（来源：参考文献）
注：重症高危因素如下：
1. 年龄 ＜ 5 岁的儿童，尤其是 ＜ 2 岁的儿童更易发展为严重并发症。
2. 年龄 ≥ 65 岁的成人。
3. 伴有以下基础疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病（包括哮喘）、心血管疾病（不包括单独的高血压）、肾病、肝病、血液系统疾病、代谢及内分泌系统疾病（包括糖尿病）、神经系统及神经疾病（包括大脑、脊髓、周围神经和肌肉，如脑瘫、癫痫、卒中、智力障碍、中度至重度的发育迟缓，肌肉萎缩症或脊髓损伤）、恶性肿瘤或免疫抑制患者，包括药物所致或 HIV 感染。
４. 孕妇或产妇（产后 2 周内）。
５. 肥胖者，体重指数 ＞ 30 kg/m2 。
总分 ０～３ 分，评分项目为收缩压 ≤ 100 mmHg、呼吸 ≥ 22 次/min、精神状态改变分别记 1 分。精神状态改变的评分需要通过格拉斯哥昏迷评分（GCS）得到，GCS ＜ 13，记为 1 分。
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03
抗病毒治疗
推荐意见 4：发病 48 h内进行抗病毒治疗可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间；发病时间超过 48 h 的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益。为减少并发症和严重疾病的发生风险，建议对具有以下情况之一的疑似或确诊流感患者立即启动抗病毒治疗，不论是否接种过流感疫苗：
① 因流感需要住院的患者，不论住院前的发病时间长短（中等证据，强推荐）；
② 有流感重症高危因素的就诊患者，不论就诊前发病时间长短（中等证据，强推荐）；
③ 门急诊就诊、病情严重的患者，不论发病时间长短（中等证据，强推荐）；
④ 非重症且无重症流感高危因素的患者，应充分评估风险和收益，考虑是否给予抗病毒治疗（中等证据，强推荐）。
处于恢复过程中的流感患者不应启动抗病毒治疗。启动抗病毒治疗的决定应基于对抗流感治疗的潜在获益与风险的评估。在决定启动抗病毒治疗时，应考虑有增加抗病毒药物耐药性的风险。
在流感流行季应谨慎评估病原学检测结果。即便流感快速抗原检测（RAT）甚至是灵敏度更高的反转录聚合酶链反应（PT-PCR）呈阴性结果，但疑似流感患者有抗病毒治疗应用指征时，应启动抗病毒治疗，并重新留取呼吸道标本进行检测。
04
抗病毒药物
具有抗流感病毒活性的药物是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制，目前的抗病毒药物主要可分为病毒 RNA 聚合酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂（NAI）、血细胞凝聚素（HA）抑制剂、M2 离子通道阻滞剂等。现将我国目前已批准的主要抗流感病毒药物介绍如下。
05
特殊人群的抗病毒治疗
推荐意见 5：
① 对于重症流感患者，推荐尽快进行抗病毒治疗，在发病 48 h 内抗病毒治疗的获益最大，超过 48 h 使用仍可降低病死率；治疗 5 d 后病情仍十分严重时或病毒持续复制者可考虑延长疗程（中等证据，强推荐）。
② 妊娠期妇女首选奥司他韦进行抗病毒治疗。肾功能不全患者需依据肾功能调整药物剂量。老年人及合并基础疾病者属于流感并发症高风险人群，对疑似或确诊流感的患者，推荐尽快进行抗病毒治疗（中等证据，强推荐）。
（一）成人重症流感
重症流感患者推荐尽快进行常规剂量奥司他韦进行抗病毒治疗。在重症患者中，可能存在多种器官功能障碍：对于胃肠动力改变患者，鼻胃管给药时口服奥司他韦可以达到有效药物剂量；对于需要体外膜氧合的患者，不需要调整奥司他韦的剂量；接受连续性肾脏替代治疗的患者需要减少奥司他韦剂量。
目前，对于重症或免疫功能低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论，在治疗 5 d 后病情仍十分严重者或核酸检测提示病毒持续复制者可考虑延长至 10 d 或更长时间。如果存在奥司他韦肠内给药的禁忌证或尚无足够的生物利用度，可以考虑静脉注射帕拉米韦。
（二）妊娠及围生期女性
流感可能与胎儿不良结局风险增加及孕产妇并发症和死亡风险增加有关。多项队列研究及奥司他韦上市后的资料分析评估了妊娠期间奥司他韦的安全性，尚未发现奥司他韦会对孕产妇或其婴儿造成伤害，因此推荐孕妇首选奥司他韦进行抗病毒治疗。玛巴洛沙韦及帕拉米韦孕妇的相关研究数据不足。法维拉韦因有生殖毒性，孕妇禁用。
（三）肾功能不全
对于肾功能不全及进行肾脏替代治疗的终末期肾病患者，需要依据肾功能及肾脏替代方式调整奥司他韦及帕拉米韦剂量，疗程与肾功能正常的患者相同；吸入扎那米韦无需调整剂量；玛巴洛沙韦在肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 的患者中无需调整用药剂量，在严重肾功能不全患者中尚无数据。
（四）65 岁及以上老年人
老年人更容易罹患流感，且易引发严重的并发症。老年人群在流感早期应用抗病毒治疗可降低严重并发症发生率、住院和死亡风险，其他措施包括尽量减少侵入性手术和预防吸入性肺炎。研究发现，奥司他韦在用于治疗或预防居于老年疗养院的人群流感暴发时似乎是安全、有效的。研究发现，与安慰剂对比，玛巴洛沙韦在用于治疗年龄 ≥ 65 岁老年人时可显著缩短流感症状改善时间。扎那米韦吸入剂不推荐用于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者。
（五）合并基础疾病
抗病毒治疗可改善慢性肺疾病患者的肺功能，缩短流感症状持续时间，减少相关并发症。抗病毒治疗可降低合并糖尿病流感患者的并发症发生率和住院风险。一项回顾性分析证实，与未接受抗病毒治疗的对照组相比，使用奥司他韦的糖尿病患者出现流感相关呼吸系统疾病的风险和因任何原因住院的次数均有所降低。
06
抗病毒药物在阻断传播中的作用
推荐意见 6：为减少流感传播，在流感流行季，对于非重症且无重症高危因素的疑似或确诊流感患者，不论是否接种过流感疫苗，只要符合以下条件之一，就应考虑病原学检测和抗病毒治疗。
① 有症状的门诊患者，与其接触的家庭成员有流感重症高危因素的（特别是严重免疫功能低下者）（中等证据，强推荐）。
② 有症状的医护人员，且常规治疗/护理有流感重症高危因素的患者（特别是严重免疫功能低下的患者）（中等证据，强推荐）。
07
抗病毒药物在流感预防中的作用
流感预防原则：接种疫苗是目前最有效的预防措施，可降低感染率及严重并发症的发生风险。我国推荐 6 月龄以上符合接种适应证的人群接种流感疫苗。抗病毒药物不可代替流感疫苗接种，不应用于常规预防或广泛使用于暴露前的预防。
（一）暴露前预防
推荐意见 7：有重症流感高危因素且未接种流感疫苗（有疫苗禁忌证/疫苗无法获取/未接种流感疫苗）的人群，其所在社区出现流感暴发时，建议进行暴露前预防用药。未接种流感疫苗人群若符合疫苗接种适应证应尽快接种流感疫苗，暴露前用药至疫苗接种后2 周（中等证据，强推荐）。
（二）暴露后预防
推荐意见 8：有重症流感高危因素且未能接种流感疫苗（有疫苗禁忌证/疫苗无法获取/未接种流感疫苗）的人群，若与确诊或疑似流感患者密切接触且在 48 h 内，建议进行暴露后预防用药。具备接种流感疫苗条件的个人，应尽快接种流感疫苗，用药持续至接种疫苗后2 周（中等证据，强推荐）。
推荐意见 9：有重症流感高危因素人群，在接种流感疫苗 2 周内，如果与确诊或疑似流感患者密切接触 48 h 内，建议进行暴露后预防用药。用药持续至最后 1 次密切接触后 1 周（中等证据，强推荐）。
推荐意见 10：有重症流感高危因素人群，在该流感季已接种流感疫苗且超过 2 周，若与确诊或疑似流感患者有密切接触，应谨慎评估风险和收益，决定是否暴露后预防用药。其间观察流感相关症状，如果出现相关症状，立即按照流感进行用药治疗（中等证据，强推荐）。
密切接触者是指 1 周内曾照护或与疑似、临床诊断和确诊流感患者一起生活或工作的人，或处于有可能接触疑似和确诊流感患者飞沫的环境中的人，包括与疑似或确诊的流感患者面对面交谈。
本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园呼吸时间
排版：超超
题图：站酷海洛
投稿邮箱：wangmeichao@dxy.cn
参考文献：
成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组. 成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识 [J]. 中华传染病杂志,2022,40(11)：641-655.