1. 曙光已现，小核酸药物迎来大时代

1.1. 小核酸调节蛋白生成，siRNA 和 ASO 是目前主要开发方向

小核酸药物为人工合成的核酸序列，可根据成药技术进一步划分为 siRNA、 ASO 等多个药物技术。核酸药物是指人工合成的 DNA 或 RNA 片段，通过 靶向 mRNA，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。 小核酸药物是核酸药物中的重要分支，具备高度靶向性和序列特异性，正 逐步成为继小分子和抗体药物之后的重要成药路径。小核酸药物可以主要 分为反义寡核苷酸 （ASO）、小干扰 RNA（siRNA)、微小 RNA（miRNA）、 小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 适配体（Aptamer）等， 其中全球的药物开发重点主要为 siRNA 和 ASO。

小核酸药物具有较强的靶点拓展能力，在罕见病领域率先验证平台价值。 截至目前，全球已获批的小核酸药物共计 23 款，其中 siRNA 药物 7 款， ASO 药物 14 款（其中 2 款已退市）、Aptamer 药物 2 款（其中 1 款已退市）。 从企业端来看，siRNA 获批药物中，大部分由 Alnylam 开发或者参与开发， 而 ASO 药物产品获批较多的企业为 Ionis 和 Sarepta。从适应症来看，小核 酸药物在罕见病上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病有 11 种，涉及 19 个产品，我们认为主要的原因包括：1）罕见病可以利用孤 儿药政策快速获批，且通过高定价迅速回收成本，以便后续推进其他更大 的疾病领域的开发；2）小核酸药物可通过二维的 mRNA 与 Watson-Crick 碱基配对，理论上只需要选择沿靶向 mRNA 的正确核苷酸序列，有靶向现 有治疗方式中“无法成药”的靶点的潜力。

1.2. 复盘海外龙头，Alnylam 底层技术和商业化优势显著

小核酸先发企业出现市值分化，主要原因来自成药技术选择与关键节点突 破性技术创新。Alnylam、Ionis、Arrowhead 和 Sarepta 是小核酸药物领域的 代表企业，其中 Alnylam 和 Arrowhead 主攻 siRNA 药物领域，Ionis 和 Sarept 则专注ASO药物领域。截至2025年10月8日，四家公司的市值分别为590.75 亿美元、111.51 亿美元、51.07 亿美元和 22.85 亿美元，出现了明显分化， 我们认为这种差异来自于成药技术选择、关键节点（例如化学修饰和递送 系统方面）突破性技术创新以及研发效率和质量。

1）成药技术差异带来的安全性和给药周期差异：siRNA 药物龙头企业和 ASO 药物龙头企业的市值有明显差异，我们认为主要原因在于 ASO 药物因 安全性和给药周期问题，在需要敲降基因的疾病的想象空间不如 siRNA 药 物。ASO 药物在临床试验中的不良反应多样：①免疫刺激反应是 ASO 药物 的主要反应之一，在临床上常导致注射部位反应、流感样症状和血小板减 少；②有 3 款 ASO 上市药物因临床出现瘙痒和荨麻疹等过敏反应而被 FDA 列入黑框警告；③大多数 ASO 药物更倾向于通过肾脏清除，超过一半的 ASO 上市药物的肾毒性被 FDA 列为黑框警告。作用时间方面，由于 ASO 药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而在化 学修饰和 GalNAc 缀合递送技术的共同进步后，siRNA 进入细胞后，会在细 胞核内不断积累，能保持比较长的药物半衰期，后续开发的药物在依从性 上更具优势。

2）高效递送技术突破：Alnylam 自创立首日即强调递送的重要性，递送技 术投入占公司研发投入 80%以上，目前应用最成熟的是针对肝脏的 N-乙酰 半乳糖胺（GalNAc）缀合 siRNA。Alnylam 至今已更新了 3 代 GalNAc 技 术，包括 STC 修饰技术（将 2’-OH 全部替换为 2’-F 和 2’-Ome）、ESC 修饰 技术（提高 2’-Ome 含量，在 Passenger 的 5’端增加 2 个硫代磷酸酯）和 ESC+ 修饰技术（在 siRNA 片段中添加乙二醇核酸），经由 Alnylam 开发上市的 6 款 siRNA 药物中，有 5 款是基于 GalNAc 缀合物的直接靶向递送的 siRNA。 目前 GalNAc 共轭物成为了寡核苷酸交付的领先技术，几乎所有 siRNA 药 物都采用了它来实现肝脏递送。Arrowhead 至今未有产品获批上市，主要因 为其此前探索的技术平台 DPCivTM（EX1）递送系统争议较大，考虑到临床 毒性和不确定性，Arrowhead 最终于 2016 年放弃 EX1 递送 RNA 药物 ARC520、ARC521、ARC-AAR 的临床开发，构建了全新的递送平台 TRiMTM （Targeted RNAi Molecule），因而在产品的商业化进度上慢于 Alnylam，第 一款商业化药物 Plozasiran（ARO-APOC3）已于 2025 年 1 月向 FDA 提交 NDA，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。Alnylam 的递送工作并没有 止步于肝脏靶向，研发人员开始尝试用 C16 共轭物把 siRNA 送到中枢神经 系统和眼部，并取得具有潜力的临床前数据。

3）管线推进和商业化能力：Alnylam 曾提出 “5x15” 、“P 5x25”等战略 规划，计划在 2025 年底前实现上市产品超过 6 个、临床项目超过 20 个、收入复合增速超过 40%等目标。在这些战略指导下，Alnylam 实现了极高的 临床转化率，2015 年末，Alnylam 成功将 8 个项目推进临床研发，3 年后， 其研发的 siRNA 药物 Onpattro（Parisiran）获得 FDA 批准，用于治疗 hATTR （遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。2024 年，Alnylam 的产品销 售额为 16.46 亿美元，同比增长 33%，主要是因为 Amvuttra（Vutrisiran） 销售增长，以及 Givlaari（Givosiran）和 Oxlumo（Lumasiran）的销量增加。 2025 年上半年，Alnylam 的产品销售额为 11.4 亿美元，同比增长 47.1%， 主要是因为 Amvuttra 用于 ATTR 心肌病（ATTR-CM）在美国的成功推出， 截至第二季度末，约有 1400 名 CM 患者接受了 Amvuttra 治疗，该季度 ATTR-CM 收入约为 1.5 亿美元。多个品种商业化上的成功也让市场看到了 siRNA 疗法的商业前景，推动 Alnylam 的股价再创新高。 Alnylam 成立于 2002 年，致力于通过 RNAi 技术开发创新药物，以治疗各 种疾病。公司在多个治疗领域推进基于 RNAi 的创新药物深度管线，包括 罕见病、心血管疾病、代谢疾病、神经系统疾病等。除自己商业化以外， Alnylam 还与罗氏、诺华、赛诺菲、再生元等多个 MNC 合作推进在研管线。 Alnylam 目前有上市药物 5 款（Inclisiran 权益属于诺华），进入 III 期临床研 究阶段的药物 3 款，其中 C5 补体抑制剂 Cemdisiran（已授权再生元）有 3 个适应症处于 III 期临床阶段。

1.3. siRNA 药物技术优势突出，适应症已拓展至常见病领域

siRNA 药物能够实现长效调控且不易耐药，可提升患者用药依从性。小核 酸药物已成为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，研发潜力巨大。 小分子药物和抗体药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性；siRNA 药物直接作用于蛋白质表达上游的 RNA 分子，不易产生耐药性，有机会解 决慢病管理中后期耐药后无药可用问题。此外，慢病管理中患者依从性使 得药效受到挑战，据统计每 100 片开出处方的药物中仅有 25-30 片能够被正 确服用，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体 内半衰期以天或周计算，而 siRNA 药物的体内半衰期可以按照月计算，药 效相对更持久，因此可提高患者依从性。

siRNA 药物研发延展性极强，成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重 要。在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明 显加快。Alnylam 率先在 siRNA 药物中采用 LNP、GalNAc 等递送系统，并 不断加强递送技术的平台化发展，为后续的研发提供了模块化、可重复的 开发模式，因此在 2018 年上市第 1 款 siRNA 药物 Patisiran 之后，4 年内相 继获批了 5 款产品，从临床 I 期到 III 期的累计转化率达到 66.7%，相比靶 向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高 6-12 倍。我 们认为靶向肝内靶点的 GalNac-siRNA 平台具有较高的通用延展性，在突破 了递送系统和化学修饰的专利限制下，拥有独立知识产权的平台可以快速 推进不同适应症和不同靶点的药物开发，分子可以快速 PCC，因此成熟的 平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。 Leqvio 的成功商业化引领 siRNA 药物进入常见病领域，国内外管线迅速跟 进。诺华的靶向 PCSK9 的 siRNA 药物 Leqvio 是首个获批的慢性病的小核 酸药物，该药物于 2013 年由 Alnylam 向 The Medicinesshou 授权合作研发， 2019年时诺华收购The Medicines并获得该产品权益。2021年Leqvio获FDA 批准上市，适应症为需要额外降低 LDL-C 的临床动脉粥样硬化性心血管 疾病或杂合子型家族性高胆固醇血症的成人患者，可实现一年两次维持给 药。2021-2024 年 Leqvio 的销售额由 0.12 亿美元提升至 7.54 亿美元，2025H1 同比大增 66%至 5.55 亿美元，占比已接近诺华心血管板块新增收入的 1/3。 2025 年 8 月，FDA 批准了该药物标签更新，允许其作为治疗高胆固醇血症 的一线药物。目前诺华正凭借 ORION-13、ORION-16 两项 III 期数据向“青 少年高胆固醇”新人群递交上市申请，同时启动 VICTORION-2P 与 VICTORION-1P 两大事件驱动型 III 期研究，分别针对高血脂患者心血管事 件的二级预防与一级预防。在标杆产品的示范效应下，国内外管线迅速跟 进，siRNA 药物正在迈向更广阔的疾病领域。

1.4. 技术低谷已过，MNC 在小核酸领域的交易火热

siRNA 药物发展历史进程中经历过两次行业低谷，自 2018 年起进入快速发 展期。2009 年，首批推进的 siRNA 药物由于未进行有效的序列修饰和免疫 原性控制，在临床中暴露出严重安全性问题，2010 年前后，罗氏、辉瑞与 默沙东相继终止了小核酸药物项目研究，诺华也终止了与 Alnylam 为期五 年的合作。2013-2014 年，核酸化学修饰和靶向递送系统的出现为 siRNA 药 物的研发带来突破。对 siRNA 药物分子进行一系列的化学修饰，能够在增 强 siRNA 药物体内稳定性的同时减少毒副作用。此外，N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc）递送方法的出现使得靶向递送 siRNA 药物成为可能。经 GalNAc 修饰的 siRNA 药物能够与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体 （ASGPR）特异性结合，将 siRNA 靶向递送到肝细胞内并发挥药理活性。 在这一时期，多个经化学修饰并结合了靶向递送系统的 siRNA 药物相继进 入临床研究。2016 年，行业进入第二次低谷，首个经 GalNAc 递送的产品 Revusiran 的 III 期试验因 18 名患者死亡而终止，行业进入新一轮技术反思 与迭代，开始聚焦于序列优化与递送系统革新。2017 年后，一方面随着化 学修饰由不修饰到部分修饰再到全修饰的迭代，另一方面随着递送系统等 平台技术成熟、安全性和有效性不断验证，小核酸药物产业信心得以重建。 2018 年，首个 siRNA 药物 Patisiran 获批上市，用于治疗 ATTR 神经病变， 为接下来 siRNA 药物的发展开辟了先河。 2017 年以来，跨国药企结合自身禀赋，使用不同策略不同程度地下注小核 酸技术。根据近年来 MNC 在小核酸赛道的交易统计，市值靠前的 MNC 大 多都参与了小核酸赛道布局，我们按照交易频次和近两年交易意愿将公司 分为三类：1）罗氏、诺华、礼来和赛诺菲是布局最多的四个药企，在 2016 年到 2025 年期间通过管线许可授权、技术平台合作或公司收购等多种方式 进行布局，通常结合自身适应症领域优势，例如罗氏和赛诺菲参与了较多 罕见病管线和技术平台的交易，诺华参与较多心血管疾病的交易，礼来多 次进行技术平台合作；2）BI、GSK 及艾伯维近两年有布局动作，其中 BI 在小核酸领域参与 4 笔交易都与 NASH/MASH 适应症相关；3）Merck、辉 瑞、BMS、诺和诺德、安进、武田等公司在 2023 年及以前有相关布局，近 两年处于观望状态。

我们认为小核酸领域的交易仍将持续，而 MNC 引入小核酸资产的动机主 要体现在以下两方面： 1）管线组合迭代优化：当前大量药企正面临专利悬崖，需要依赖下一代产 品来弥补管线组合中的潜在风险。从深耕小核酸技术平台的公司获取管线， 是一种高效的“补强”方式。以诺华为例，公司曾长期在心血管药物领域 保持领先，但随着核心降压药 Diovan 于 2012 年专利到期，年销售额高达 60 亿美元的重磅品种迅速下滑，而短期内又缺乏后续创新药物，导致其市 场竞争力减弱。为应对这一局面，诺华于 2019 年以约 97 亿美元收购 The Medicines Co.，获得小核酸疗法 Inclisiran，从而重塑心血管疾病产品组合。 我们认为，以产品管线为导向的受让方更关注药品的创新性，具备显著优 效临床数据的创新药品更容易与 MNC 在既有适应症领域形成“强强联合”。 2）新技术获取：如前所述，小核酸相较其他成药技术具备诸多优势，商业 前景广阔，布局该领域已成为大势所趋，通过授权交易引入小核酸技术平 台的部分权益或合作开发，能让 MNC 快速补齐技术平台，建立领先优势。 同时，许可授权亦可保障 MNC 在研发和商业化过程中规避知识产权风险。 例如，勃林格殷格翰（BI）与瑞博生物合作开发治疗非酒精性或代谢功能 障碍相关脂肪性肝炎的创新小核酸疗法，正是基于瑞博在热门领域的技术 积累及其 RIBO-GalSTAR 平台。我们认为，以技术为目标的 MNC 更看重 平台的研究深度和专利壁垒，因此具备高技术壁垒和持续创新能力的平台 型公司将更受青睐。 授权交易或将发生在比较早期的阶段。如前所述，小核酸药物具有很强的 平台化属性，且研发成功率较高，在较早的阶段就能很好地体现管线的价 值。近期发生的多笔 BD 交易都出现在较为早期的阶段，如 Arrowhead 授权 给诺华的靶向 CNS 的 ARO-SNCA，以及迈威生物 NewCo 出海的心血管双 靶点 siRNA 药物，均为临床前项目。 中国企业或将在今后的交易中大放异彩。海外 MNC 结合自身在适应症方面 的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。 我们认为，后续小核酸领域的交易供给方会更多来自于中国，因为小核酸 药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特 别的是化学合成方面的优势，可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效 果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。