一、BRAF变异类型

BRAF是人体7号染色体上的原癌基因，编码B-RAF蛋白（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶），属于RAF激酶家族成员（包括ARAF、BRAF和CRAF），作为MAPK信号通路的关键调控因子参与细胞增殖与分化。

BRAF V600E是最常见的I类变异（图1）[1]。这种突变位于BRAF的激酶活性区，在功能上不依赖上游RAS信号，也不需要二聚体来激活下游的ERK通路，而且还能反馈抑制RAS，导致RAS活性降低。II类变异包括除V600E以外的一些区域突变以及BRAF融合，这种变异在功能上不依赖上游RAS信号，但需要形成BRAF二聚体来激活下游ERK通路。III类变异，这种BRAF突变需要上游激活来增加ERK信号，往往伴有上游原癌基因突变，如RAS、NF1和EGFR等。

图1. 野生型和I类/II类/III类BRAF突变体的激活机制

二、胶质瘤中BRAF变异情况及靶向治疗探索

BRAF变异的胶质瘤更多发生在儿童弥漫性低级别和局限性胶质瘤中（表1）。对于儿童低级别，肿瘤全切除的患儿10年总生存率可达90%。目前,对于不可切除的儿童低级别胶质瘤,在延迟放疗不影响预后情况下，可以首先给予化疗或靶向治疗，出现进展再考虑放疗。针对BRAF变异胶质瘤靶向治疗的药物种类详见表2。

表1. 常伴BRAF变异的胶质瘤亚型及发生率

表2. BRAF变异胶质瘤靶向治疗药物种类

三、“D+T”双靶治疗的突破

BRAF基因突变是一种广谱的基因突变，在恶性实体瘤中的发生率约为7%，是促进肿瘤生长的驱动因素[2]。2022年6月23日，BRAF和MEK抑制剂达拉非尼（D）联合曲美替尼（T）方案获美国FDA批准用于BRAF突变“tumor agnostic（肿瘤类型无关）”适应症。2023年3月16日，美国FDA批准D+T用于治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤儿童患者。推动D+T联合治疗方案的关键临床研究详见表3。

表3. D+T双靶治疗BRAF V600E突变胶质瘤的临床研究

注：HGG，高级别胶质瘤；LGG低级别胶质瘤；ORR，客观缓解率；DoR，持续缓解时间；PFS，无进展生存期；OS，总生存期。

四、参考文献

[1]Hanrahan AJ, et al. BRAF - a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(3):224-247.

[2]Turski ML, et al. Genomically Driven Tumors and Actionability across Histologies: BRAF-Mutant Cancers as a Paradigm. Mol Cancer Ther. 2016;15(4):533-547.

[4]Bouffet E, et al. Dabrafenib plus Trametinib in Pediatric Glioma with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2023;389(12):1108-1120.

脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊

每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。

专家简介

江涛 院士

• 中国工程院院士

• 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长

• 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等

• 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等

• 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者

• 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜

• 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”

• 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南

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