公元615年，隋朝负责处理番邦事务的裴矩洞察到东突厥势力日益强大，深知不加遏制必成大患，便向杨广献上了一条计谋——驱虎吞狼，妄图以分化瓦解之策削弱东突厥。然而，这条看似巧妙的策略，最终却成了大隋的祸根。裴矩的方案是扶持东突厥始毕可汗的弟弟叱吉设，并将宗室女子嫁予他，同时封他为南面可汗，以此制造裂痕，从内部瓦解东突厥。 杨广之所以会采纳这一建议，与虞世基善于报喜不报忧、经常隐瞒国内叛乱情况密切相关。正因为对国内局势认识不足，他才轻易同意去招惹本已强大的东突厥，未曾料到麻烦会以惊人的速度蔓延。

然而，始毕可汗的弟弟叱吉设却非能人，他胆小懦弱，面对裴矩的提议毫无胆识，根本无法担当重任。裴矩又施出第二计，以通商互市为幌子，将始毕可汗得力心腹史蜀胡诱骗至马邑，惨遭杀害。此举彻底激怒了始毕可汗。此人在突厥历史上的能力仅次于木杆可汗，非等闲之辈。他立即派人联络隋朝各地豪强，送马送人、指导骑兵训练，提供军事援助，煽动地方势力起兵造反。正史记载，受到始毕可汗支持的叛乱势力多达数十个，包括窦建德、王世充、刘武周、梁师都、薛举及薛仁杲父子、刘黑闼等，个个兵力雄厚，甚至后来唐高祖李渊起兵之初，也曾受突厥大力援助！ 同年，杨广北巡时，始毕可汗率四十万精锐骑兵围困雁门关，杨广首次切身感受到前所未有的巨大压力。他明白，自己已彻底得罪了强敌东突厥，同时关陇豪强和地方势力也趁机蠢蠢欲动，大隋的危局不可避免。

随着十三太保在镇压各地起义中逐一牺牲，杨广步入穷途末路。公元616年，东都洛阳留守樊子盖在征讨贼寇途中染病，于七月去世，兵权落入狼子野心的王世充手中。杨广被迫以死马当活马医，下诏命涿郡留守大将军薛世雄率燕地三万精兵征讨瓦岗寨李密、河北窦建德，同时命王世充等将领接受薛世雄指挥。交战之际，天降大雾，薛世雄被窦建德乘乱击败，自感愧对主上，愤懑郁郁而终。 公元617年，在突厥的掩护下，太原留守李渊轻松渡过渭水，西都长安被攻破，刑部尚书卫文升忧愤而死，长安留守阴世师被杀。杨广最忠心的护卫几乎全数陨落，身边仅剩来护儿与裴蕴，但寥寥数人已无法挽救局势，杨广心中绝望至极。

公元618年，天下大乱，野心家蠢蠢欲动，觊觎乱世好处。宇文述之子宇文智及与骁果军统领司马德戡互相勾结，煽动思乡的骁果军，密谋叛乱。宇文述临终曾遗言，要求皇帝诛杀宇文智及，以免日后祸乱。然而，次子宇文士及为杨广女婿，加之杨广念及宇文述立下功劳，竟未遵遗言，放过宇文智及，结果祸患随之而来。宇文智及与胞兄宇文化及虽生性懦弱，却被人操控成为前台傀儡。 当时，皇帝尚有最后生机。江阳侍卫长张惠绍忠于皇帝，得知风声后连夜告知裴蕴，二人策划矫诏征发外城兵民，由荣国公来护儿统领，同时抓捕在外的逆党宇文化及、宇文智及、司马德戡。又征发宫廷特种部队羽林给使与殿脚勇士，以范富娄等誓死守护皇宫西苑，随时待命援救皇帝。 然而，谋议未及实施，虞世基却怀疑叛乱不实，放弃良策，毫无部署。 农历三月初十，江都行宫，宇文智及先利用宫女魏氏，将羽林军骗出，再与司马德戡带领杀红眼的骁果军入宫，逼迫皇帝自缢。杨广虽临绝境，却从容不迫，严斥叛乱首领后，自缢身亡。当日，荣国公来护儿在上朝途中遇乱兵埋伏，闻主上死讯，悲痛欲绝，仰天长叹：我来护儿戎马一生，肩负家国重任，却无法肃清奸党，山河破碎，主上陨命。今日除抱恨黄泉，还能言何？遂慷慨赴义。裴蕴与虞世基亦被杀，临终时裴蕴大骂虞世基，叹曰：谋及播郎，竟误人事！可叹可恨！

杨广死讯传出，王世充拥立杨侗于洛阳继位，追谥杨广为明皇帝，庙号隋世祖。大将军尧君素、李景带兵千里救驾，却先后遭下属出卖而身亡。 值得一提的是，杨广最倚重的十三太保，除屈突通、裴仁基迫降唐朝，周罗睺、宇文述、麦铁杖、周法尚四人早逝外，来护儿、卫文升、阴世师、樊子盖、尧君素、薛世雄、李景等七人皆壮烈殉国，无一投降。 大隋的国运，正如杨广所作诗言： 肃肃秋风起，悠悠行万里。 万里何所行，横漠筑长城。 岂合小子智，先圣之所营。 树兹万世策，安此亿兆生。 煌煌大隋，终究以最惨烈的方式谢幕于历史。