合肥之战之后，毌丘俭被调往豫州，任职镇南将军，监管豫州的军事事务。252年，魏军在东兴之战中遭遇惨败，详情可以参考以下几篇文章：东兴之战上：魏吴两大权臣的最强较量（司马师究竟有多强？）、东兴之战中：司马师为何采纳没有任何军事经验的诸葛诞提出的计策？（刀割自己脚筋的吴国猛将是谁？）以及东兴之战下：吴军如何以少胜多，大败魏军？（背后的两大功臣是谁？）。在这场失利后，司马师决定调整魏军的战略布局，将毌丘俭从镇南调任为镇东将军，负责扬州的军事事务（诸葛诞因为东关作战不利，于是安排毌丘俭接替他，自己被调往豫州，毌丘俭则负责扬州战区）。

毌丘俭到任后，迅速开始整顿边防。他严格执行职责，调解兵员和官吏之间的矛盾，提拔了一些平时不为人看好的优秀人才，尤其是牙门将张特。毌丘俭大胆任命张特为合肥新城的守将，这个决定后来成为了历史的重要一环。张特的执守极为坚韧，尤其是在面对吴军的大举进攻时，他不但稳住了阵脚，还给敌军造成了巨大损失。尽管攻守战持续了几个月，合肥的城墙依旧未被攻破。吴军的伤亡惨重，士兵们纷纷因战斗疲惫和疾病而死伤过半，几乎无法继续坚持下去。然而，张特并没有被轻易击倒，而是采用了缓兵之计。他向吴军发出虚假的投降信号，表示愿意与他们谈判，并交出自己的印绶以示诚意。吴军轻信了这一策略，暂时停下了攻城步伐。趁着这个机会，张特指挥士兵们修补城墙，恢复防御。次日，他反而放话给吴军：我只有一条命，准备死战到底！吴军听后愤怒不已，发动了更加猛烈的进攻。然而，由于吴军已经疲惫不堪，最终未能攻破城池，反而更加陷入困境。

与此同时，司马孚得知消息后，立即命令毌丘俭增兵支援合肥，协同作战，并指示文钦封锁吴军的退路。吴军在这场失败中损失惨重，诸葛恪被迫撤退，最终死伤超过万余人。毌丘俭因这场胜利获得了升迁，成为镇东大将军。战后，毌丘俭没有为自己邀功，而是上表称赞在战斗中表现出色的士兵和忠诚的将领，他的行为深得朝廷赞许。

然而，毌丘俭并不安于现状。他始终心存魏室，感激曹叡对自己的知遇之恩，但他也清楚地意识到，司马氏日益强势，对曹魏政权的控制越来越紧密。司马师的权力越来越大，而毌丘俭却始终不愿被卷入党争。他的立场一直是洁身自好，公正无私。直到有一天，曹魏的局势彻底变了。254年，夏侯玄、李丰等魏国重臣密谋推翻司马师，图谋改变局势，但这次密谋被揭发，相关重臣全族被满门抄斩。与此同时，司马师强行废除曹芳，立曹髦为新帝，这一系列变故深深刺痛了毌丘俭。

毌丘俭与夏侯玄、李丰交情深厚，而他们的死亡让他感到异常不安。曹芳的被废，更让他愤怒不已。毌丘俭心中郁结，决定采取行动，反抗司马氏的专政。254年，毌丘俭联合文钦等人，暗地里开始策划推翻司马氏的专制统治。他们首先策划与诸葛诞结盟，合力起兵，但诸葛诞犹豫再三，最终站队了司马氏，并将毌丘俭的图谋公之于众。这一计划泄露后，毌丘俭毫不气馁，迅速调整策略，决定提前发动起义。

毌丘俭与文钦决定率军先行，以突袭的方式抢占有利地形。在寿春城外，他们组织起兵，进行了血誓盟誓，誓言起兵勤王，讨伐司马师。毌丘俭明白，要在短时间内彻底打击司马师，必须迅速集结精锐部队。于是，他指挥六万精锐部队快速渡过淮河，奔袭敌人，但局势很快对他不利。司马氏长期掌控魏国政权，建立了深厚的根基，军队中的亲信遍布四方，诸葛诞、邓艾等人都已为司马氏效力，毌丘俭面临前所未有的困难。 尽管如此，毌丘俭并未放弃，他依靠淮南的精锐部队展开猛烈攻势，迅速攻占了不少重要城池。然而，随着战斗的进行，敌人增援部队不断赶来，尤其是邓艾从乐嘉调集兵力，强势支援，使得毌丘俭的进军受阻。长时间的激战导致补给线拉长，军队疲劳，士气低落。毌丘俭暂时停下进攻，计划休整兵力，但战局越来越不利。司马师通过精密的调度，迅速构筑防线，逐步消耗毌丘俭的战力。 尽管局势对毌丘俭非常不利，但他仍然保持着必胜的信念，指挥部队向敌人发起了多次冲击。然而，由于粮草不足，士气低迷，许多士兵开始叛逃，队伍开始崩溃。文钦的援军虽战力强大，但最终未能扭转战局。在一次失利后，文钦带领部队退至吴国，而毌丘俭则在得知这一消息后，意识到大势已去，决定带领残部突围。 毌丘俭的残军最终逃到了慎县，但却得知寿春已被诸葛诞占领。部队士气再次崩溃，许多士兵纷纷逃散。毌丘俭在河边藏匿，最终被当地驻军发现并射杀。尽管失败，毌丘俭却依然保持着伟大的风骨，未曾选择投降或背叛，而是坚持到底。他的家族成员也因他的起义而遭遇灭门之灾，长子毌丘甸在洛阳被捕，亲族全部被满门抄斩。 毌丘俭虽败，但他在历史上留下了赫赫声名。他以一州之力挑战司马氏的统治，最终尽管失败，但他的忠诚与勇气令人钦佩。正如他在讨伐檄文中所写：千载风尘，思尽躯命，以完全社稷、安主为效。斯义苟立，虽焚妻子，吞炭漆身，死而不恨也。他的忠诚与英勇，为魏国历史增添了光辉的一笔。最终，毌丘俭的后代得到赦免，重新返回中原并获得了官职，成为魏国新的栋梁。