察罕帖木儿在击败了刘福通的龙凤系（北派）红巾军主力后，于元至正二十一年四月将目光集中到山东地区的红巾军。在一系列猛烈进攻中，他凭借其出色的军事指挥能力，迅速攻占了冠州、东昌和东阿等地，势如破竹，形势一度对元朝极为有利。到了八月，察罕帖木儿指派部将扩廓帖木儿、关保、虎林赤等，带领五万精锐部队自东阿以南的黄河上搭建简易浮桥，准备越过黄河向东平府发起进攻。红巾军的河防将领田丰看到元军架桥，立即带领两万兵力试图夺回浮桥。然而，元军先锋迅速将其击退，成功渡河，先占领了长清，紧接着围攻东平。察罕帖木儿写信劝降田丰，而田丰，曾是元朝黄河防线的守将，因败北后曾归降红巾军。此时形势急转直下，田丰深知红巾军的前途堪忧，于是选择投降察罕。察罕帖木儿随即推荐田丰为山东行省的平章政事，并让他带领先锋，成功劝降了棣州、东平、登州、莱州、沂州和密州等地的守将，使得山东大片失地在没有一场大规模战斗的情况下重新归于元朝统治。

接着，察罕帖木儿迅速攻占了太安、济阳、章丘等不愿归降的地区，并将济南城围困得水泄不通。济南城内的红巾军展开了顽强的抵抗，持续苦战了三个月，最终因城内粮食耗尽，陷入孤立无援的困境，最终城破，守军几乎全军覆没。在察罕帖木儿的剿抚并行的政策下，整个山东行省大部分地区得以平定，只有益都和莒州两个城池仍然由红巾军掌控。

此时，察罕帖木儿凭借其卓越的军事才能和远见卓识，声势如日中天，甚至连江南地区的明王朱元璋也派遣使者与其建立了联系。尽管朱元璋是元末崭露头角的年轻英雄，凭借着出色的军事与政治才能迅速崛起，但他深知察罕帖木儿的威胁，表面上示好以稳定北方局势，避免自己成为下一个被察罕进攻的目标。与此同时，朱元璋也敏锐地察觉到察罕帖木儿面临的潜在问题，预见到他的未来困境，正如后来事实所证明的那样，朱元璋的预言逐渐应验。

根据《明史纪事本末》记载，朱元璋在向察罕示好之时，曾对身边的亲信官员提醒，察罕帖木儿很快就会面临致命的挑战。朱元璋阅历丰富、目光远瞩，经历了许多变故，了解形势变化无常，他的判断后来确实准确无误，成为了他在江湖上的一大成功。就在察罕帖木儿势头正猛，准备彻底歼灭山东红巾军的残余势力时，朱元璋预见的麻烦果然发生了……

史料记载，至正二十二年六月，察罕帖木儿终于遭遇了致命的背叛，田丰和王士诚这两名曾投降元朝的红巾军将领联合刺杀了他。田丰在归顺后，曾获得察罕的极高信任，且察罕对其推心置腹，亲自进其帐中商议军务，几乎视其为亲信。尽管手下多次提醒察罕要小心防范田丰，察罕却仍未警觉。田丰心狠手辣，某日，他邀请察罕帖木儿到大营视察新修的营垒，并借机假称要观看军演，趁察罕放松警惕时，由王士诚亲自出手，将其刺杀。这颗冉冉升起的元末名将、最后一根支撑大元政权的栋梁，就此陨落。

如果察罕帖木儿没有英年早逝，凭其军事才能与雄心壮志，他可能会在元朝的历史上留下浓墨重彩的一笔。元顺帝听闻察罕遇刺的消息后非常痛惜，追封他为河南行省左丞相、忠襄王，并谥号献武。察罕的死讯传开后，时局中的英雄人物，无论是敌是友，都纷纷为其悲痛不已。即便是远在江南的朱元璋，也在得知此事后感慨万分，深知这是一个有勇有谋的英雄的陨落。他曾称赞察罕为“奇男子”，并为其死讯感到无比惋惜。

在田丰和王士诚刺杀察罕后，两人逃入益都城内固守。察罕的部队士气高涨，公推扩廓帖木儿为新主帅，誓言为察罕复仇，进攻益都。面对即将破城的命运，田丰组织了顽强的抵抗，拼死抵挡元军的攻势，但依然未能逃脱失败的命运。最终，在至正二十二年十一月，扩廓帖木儿使用挖掘地道穿城而入的策略攻占益都，成功擒获了田丰和王士诚，并将二人残忍凌迟处死。扩廓帖木儿将二人肢解并剖心祭奠察罕帖木儿，以此向天之灵表达忠诚。

察罕帖木儿英勇而悲壮的牺牲使得那些一直躲藏在安丰的小明王韩林儿与刘福通，终于得以喘息，为后来的局势变化争取了些许时间。