魏忠贤政治生涯的陡变，归根结底是由其时高度发展的君主专制制度决定的。在这一制度下，皇帝的权力是至高无上的。魏忠贤苦心经营了一个以他为首的集团，权势可谓不小，但他的权势的根源，主要还是来自明熹宗的宠信，明熹宗掌握着政务的最后决定权。史书中有如下一段记载：明熹宗“性好走马，又好小戏，好盖房屋，自操斧锯凿削，巧匠不能及。又好油漆匠”。日与亲近之臣涂文辅、葛九思辈朝夕营造。造成而喜，不久而弃；弃而又成，不厌倦也。当其斤斫刀削，解衣盘礴，非素昵近者不得窥视。王体乾等每伺其经营鄙事时，即从旁传奏文书。奏听毕，即曰：尔们用心行去，我知道了！所以太阿下移，忠贤辈操纵如意”。这一段记载，可说是生动地反映了魏忠贤的权力从根本上说是来自皇帝，而政权的最后掌握者仍是明熹宗的客观事实。

既然魏忠贤的权力来源于皇帝，那么一旦皇帝停止赋予他权力，他就将失去权势。这是一个浅显的道理。天启七年(1627年)秋，魏忠贤之丧失权力，即是由于皇帝不肯再赋予他权力的缘故。不过，这个不肯再赋予他权力的皇帝，不是明熹宗，而是明熹宗的继任者朱由检。当时发生了皇位的交替。天启六年(1626年)八月，喜欢戏耍的明熹宗来到西苑，“与小阉泛舟为戏。适在水最深处，忽风起舟覆”,他与同船的两个小太监俱覆水中”。两个小太监皆溺死，他“幸而获救”,但“御体由是成疾”。至七年(7年)夏，病情加剧，八月二十二日去世，年二十三遗诏以皇第五弟、信王朱由检嗣皇帝位。

朱由检生于万历三十八年(1610年),天启二年封信王，六年十一月出居信邸。明熹宗死去的当天晚上，他即来到皇宫。第二天天亮，群臣始至。“既哭大行皇帝，司礼太监王体乾及忠贤在丧次，独体乾语礼部备丧礼，忠贤目且肿，无所言”。群臣出外后不久，魏忠贤独呼兵部尚书崔呈秀人内，“屏人语移时”,“秘不得闻”,“或云：忠贤欲自篡，而呈秀以事未可为止之也”。八月二十四日，朱由检正式即皇帝位，以翌年为崇祯元年，此即明思宗。朱由检即位后，不再宠任魏忠贤。这当是他“素稔”其恶的缘故。此外，大概与明熹宗的皇后张氏也有一定关系。张氏，祥符人，天启元年(1621年)四月册为皇后。“性严正”,数于明熹宗面前讲客、魏的过失。“尝召客氏至，欲绳以法”。“客、魏交恨”,遂诬其非其父张国纪之女，乃“重犯孙止孝之女”,“几惑帝听”。

天启三年(1623年),张皇后怀孕，“客、魏尽逐宫人异己者，而以其私人承奉”,竟使流产。后来，有在宫门张匿名榜、“列忠贤逆状者”,“忠贤疑出(张)国纪及被逐(正直派)诸臣手”,于是与其爪牙欲兴大狱，“尽杀东林诸臣，而借(张)国纪”以动摇张皇后的地位，“冀事成则立魏良卿女为后”。时任顺天府丞的邪恶派官僚刘志选“侦知之”,“首上疏劾(张)国纪”(天启六年十月),御史梁梦环继之上疏(天启七年二月)。只是由于关系皇后，事体太大，且“有沮者”,他们的目的才没有最后达到，但张国纪还是被勒令“还籍”。当天启七年(1627年)秋明熹宗病重时，张皇后与魏忠贤作了坚决的斗争，从而保证了皇位得以传给朱由检，史称：“及熹宗大渐，折忠贤逆谋、传位信王者，后力也。”

既然张皇后在使朱由检取得皇位上出了力，而她又是与魏忠贤互相对立的，这便不能不影响朱由检对待魏忠贤的态度。明熹宗之死和朱由检即位，标志着魏忠贤专权的结束。但朱由检并未马上下手惩罚他，这殆是由于进行如此大的朝政变动，需要进行若干准备，等待条件的成熟。这年九月，魏忠贤乞辞东厂之职，朱由检没有批准；他“乞止建祠”,朱由检亦“优答之，其前赐额许如故”,仅止“其余”。十月以后，形势发生了变化，魏忠贤的同党甚感“自危”,为了个人的前程，开始分化杨所修、杨维垣先攻崔呈秀以尝帝，主事陆澄原、钱元悫，员外郎史躬盛遂交章论忠贤”,接着，又有“嘉兴贡生钱嘉征劾忠贤十大罪”。

于是，魏忠贤处在了过街老鼠、人人喊打的局面之下。朱由检感到条件成熟了，当即决定向魏忠贤开刀。钱嘉征之疏奏上后，他召来了魏忠贤，让人读给他听。“忠贤大惧，急以重宝啖信邸太监徐应元求解。应元，故忠贤博徒也”。朱由检得知消息，“斥应元”。十一月初一，他下达了将魏忠贤安置于凤阳的命令；初四日，又下令逮捕。初七日，正向风阳赶路的魏忠贤在阜城得到逮捕令已下的消息，“知必不免”,夜间自缢而死。“诏磔其尸，悬首河间”。同月十七日，客氏也被笞杀于浣衣局。做尽坏事的魏忠贤和客氏得到如此下场，乃罪有应得。