本文要点

背景与设计

针对结直肠癌免疫检查点阻断抵抗机制不明的问题，整合患者单细胞RNA测序、hIL-26Tg小鼠模型及染色质免疫沉淀技术解析免疫逃逸机制。

核心发现与意义

肿瘤特异性CD8+ T细胞分泌的IL-26经核转位直接结合STAT1，驱动BRD4与H3K27ac介导的CXCL1/2/3/7表观激活，导致中性粒细胞浸润并抑制CD8+ T细胞功能。

T细胞特征

免疫治疗无应答患者肿瘤中IL-26+CD8+ T细胞显著富集，兼具组织驻留、耗竭及有丝分裂活性特征。

核内机制

在TNF与IL-1β共刺激下，IL-26入核并与STAT1、NF-κB、AP-1形成复合物，招募BRD4并特异性增强CXCL基因座H3K27ac修饰。

功能验证

BRD4抑制剂JQ1显著降低CXCL表达、中性粒细胞浸润及肿瘤负荷，并逆转抗PD-1治疗抵抗。

临床关联

人结直肠癌组织中IL-26蛋白水平与CXCL1-7 mRNA表达及髓过氧化物酶+中性粒细胞数量呈显著正相关。

核心关键词

白细胞介素-26、结直肠癌、表观遗传重塑、免疫逃逸、中性粒细胞、免疫检查点抑制剂

科普解读

在免疫治疗重塑肿瘤治疗格局的今天，一个棘手的问题始终悬而未决：为何仍有超过半数错配修复缺陷（MMRd）的结直肠癌患者对PD-1抑制剂无动于衷？

最新发表于Nature Communications的一项研究，从一种鲜为人知的炎症因子IL-26入手，揭示了肿瘤内部一种精妙的“免疫颠覆”机制。该研究由Ryo Hatano和Takumi Itoh等科学家主导，其结论指向一个令人警醒的真相：免疫系统自身的某些分支，正在被肿瘤策反。

叛变的哨兵：IL-26标记了耐药的T细胞

研究团队通过对免疫治疗耐药（non-pCR）与敏感（pCR）的结直肠癌患者肿瘤样本进行单细胞转录组测序，完成了一次深度的分子排查。他们发现，在耐药患者的肿瘤微环境中，特异性富集着一群独特的T细胞。这群细胞虽然属于CD8+ T细胞家族，却异常地表达着IL-26，展现出一种兼具组织驻留、耗竭前体及Tc17型特征的混合表型。这一发现颠覆了传统认知：CD8+ T细胞不仅是杀伤肿瘤的效应细胞，其特定亚群在压力下，也可能成为产生炎症介质、破坏免疫格局的关键推手。

为验证这一设想，研究团队利用人源IL-26转基因小鼠（hIL-26Tg）构建了MC38结直肠癌模型。数据显示，在PD-1抗体处理下，野生型小鼠的肿瘤生长受到显著抑制，而hIL-26Tg小鼠却表现出明显的耐药。更关键的证据在于，耐药伴随着肿瘤内Ly6G+中性粒细胞的大量涌入，以及CD8+ T细胞和NK细胞的锐减。当研究者使用IL-26中和抗体或进行中性粒细胞清除后，免疫治疗的反应性奇迹般地得到了恢复。这清晰地表明，IL-26是一把打开免疫抑制之门的钥匙。

跨核质对话：IL-26的非经典作用路径

IL-26通常被归为Th17家族的一种分泌型细胞因子，通过细胞膜上的受体复合物（IL-10RB/IL-20RA）启动JAK/STAT信号传导。然而，这项研究追踪到了一个反常的现象。在体外培养的人结直肠癌细胞系中，单独使用IL-26刺激几乎无效，但在TNF-α和IL-1β的协同下，IL-26能驱使CXCL1等趋化因子的表达飙升超过八倍。最令人意外的是，阻断其经典受体IL-10RB或IL-20RA，竟无法抑制这种效应。

研究团队推测并验证了IL-26的另一种身份：一种具有细胞穿透能力的非经典细胞因子。通过共聚焦显微镜和核质分离，他们清晰地观察到外源IL-26直接穿越细胞质，进入了细胞核。在核内，IL-26并非作为孤立的因子存在，而是与转录因子STAT1直接结合，并以此为锚点，与NF-κB和AP-1等炎症信号通路的核心转录因子形成庞大的转录复合物。这相当于在基因组上临时搭建了一个“超级转录工厂”。

染色质重塑：BRD4的“记忆”开关

这个转录复合物的形成，引发了一场深刻的表观遗传重塑。研究显示，IL-26的核内定位导致CXC趋化因子基因位点（如CXCL1/2/3/7）出现强烈的BRD4和H3K27ac富集。BRD4作为“组蛋白乙酰化阅读器”，是维持增强子活性和超级增强子功能的关键蛋白。H3K27ac则是转录活跃区域的标志。这种染色质状态的改变，意味着癌细胞被赋予了持续且大量产生趋化因子的“分子记忆”。

研究团队进一步证实，使用BET抑制剂JQ1破坏BRD4的功能后，IL-26驱动的趋化因子表达被显著抑制。在动物模型中，JQ1与PD-1抗体的联合用药成功逆转了hIL-26Tg小鼠的免疫治疗耐药，减少了中性粒细胞浸润，并强力抑制了肿瘤生长。在模拟炎症相关结直肠癌发生的AOM/DSS模型中，JQ1同样阻断了IL-26介导的肿瘤进展。这一系列实验共同指向一个结论：IL-26通过劫持BRD4依赖的染色质重塑，为肿瘤的免疫逃逸铺设了道路。

从炎症因子到治疗靶点

这项研究的意义不仅在于发现了IL-26的一种非经典入核机制，更在于它描绘了一幅动态的免疫逃逸全景图。在免疫治疗的压力下，一群具有特定耗竭前体特征的CD8+ T细胞通过释放IL-26，直接对肿瘤细胞进行了表观遗传层面的重新编程。这导致肿瘤分泌大量趋化因子，招募具有免疫抑制功能的中性粒细胞，最终构筑起一个抵御免疫攻击的坚固壁垒。这一发现提示，IL-26或许是一个跨癌种的共同炎症介质，而靶向IL-26或其所触发的表观遗传通路，可能为打破免疫治疗耐药提供一种全新的策略，其核心在于逆转癌细胞被篡改的恶性本能，而非单纯地阻断某个信号通路。

图片摘要

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原文链接

https://rbase.chinagut.cn/base/article/78f6845adbbe48aaa0155321264179a2