近日，福建省药物新靶点研究重点实验室、药学院刘文教授团队，联合公共卫生学院夏宁邵院士和罗文新教授团队，于Nature Cancer期刊发表题为PILRα on tumor cells interacts with the T cell surface protein CD99to suppress antitumor immunity的突破性研究成果，首次揭示了肿瘤细胞表面表达的配对免疫球蛋白样2型受体α（PILRα）作为一种新型免疫检查点，通过靶向T细胞表面的CD99分子促进肿瘤免疫逃逸的新机制，并开发出靶向PILRα的治疗性抗体，为突破当前癌症免疫治疗瓶颈提供了全新策略。

T细胞是人体抗肿瘤免疫的核心“战士”，其活化与功能直接影响癌症免疫治疗的效果。近年来，癌症免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体疗法，已在临床应用中展现出显著疗效，但其总体响应率不足30%，尤其在部分实体瘤和淋巴瘤中疗效有限。与此同时，CAR-T细胞疗法通过基因改造增强T细胞特异性识别肿瘤的能力，已在血液肿瘤中展现突破性进展，但在实体瘤中仍面临肿瘤微环境抑制、T细胞耗竭等重大挑战。由此可见，肿瘤微环境中免疫逃逸机制复杂多样，亟需发现更多调控T细胞功能的新免疫检查点分子，以提升癌症免疫治疗的广度和深度。

研究团队通过高通量筛选和转录组分析，首次鉴定出PILRα能够显著抑制T细胞的活化、增殖及效应功能。实验表明，PILRα通过结合T细胞表面的CD99分子，干扰ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号通路，从而削弱T细胞的抗肿瘤能力。进一步研究揭示，PILRα的粘蛋白茎区（mucin stalk）富含丝氨酸和苏氨酸残基，这些残基的O-糖基化修饰对PILRα与CD99的相互作用至关重要。研究团队通过突变这些残基，证实了其在免疫抑制功能中的关键作用。基于上述机制，团队成功研发出特异性靶向PILRα茎区的单克隆抗体C21，能够有效阻断PILRα与CD99的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性。在胶质瘤、三阴性乳腺癌等多种人源化小鼠模型中，C21单药治疗显著抑制了肿瘤生长，且与PD-1抗体或CAR-T联用均展现出协同增效作用。实验结果表明，C21治疗显著增加了CD8+T细胞的浸润，并提高了T细胞的活性与功能，且未观察到明显的毒性。通过分析癌症基因组数据库，发现PILRα在多种癌症中高表达，且与患者预后不良显著相关。这为PILRα作为癌症免疫治疗新靶点的临床使用提供了理论依据。

该项研究不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的一个全新机制，还为克服现有免疫治疗耐药性提供了新工具。靶向PILRα的抗体药物有望与PD-1抑制剂、CAR-T疗法等形成组合拳，尤其为实体瘤和免疫“冷肿瘤”患者带来希望。研究团队下一步将推进C21抗体的临床前开发及评价，并探索其与不同疗法在不同肿瘤模型中的联合应用方案。

刘文、夏宁邵、罗文新与夏琳助理教授为该文章的共同通讯作者，夏琳、博士后刘珺懿和博士生于超为本文共同第一作者。

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